¿Qué es un connectome?

¿Qué es un connectome?
Un conectoma es esencialmente un mapa de cableado del cerebro de cualquier forma de vida multicelular (por ejemplo, gusanos, moscas, humanos, etc.).

• Es “algo así como” un mapa de carreteras en la ciudad de Nueva York ( más parecido a Manhattan sur-norte es muy regular o cuadriculado ). Un mapa de cableado de conectoma o cerebro tiene detalles tales como el tipo de caminos (velocidad rápida vs velocidad regular), dirección de viaje (caminos de un solo sentido), etc. Figura 1, Figura 2b.
• El modelo para el mapa de cableado cerebral de cualquier forma de vida multicelular está codificado en sus genes. La codificación tiene toda la información requerida para construir su mapa de cableado completo. Sin embargo, este modelo no codifica detalles finos de cada camino (borde) e intersección (nodo) que conecta: es un diseño de diseño de nivel grueso. Uno puede reconocer al instante un diseño de mapa de la ciudad de Boston desde un diseño de la ciudad de Nueva York sin conocer los detalles finos de cada camino y cruce. Figura 1.
• El mapa de cableado de individuos de una especie en particular es en gran medida similar y lo es aún más, para formas de vida más simples. Por ejemplo, en el caso de un gusano de 1 mm de largo, las conexiones entre las células nerviosas, incluido el tipo de conexión ( sinapsis eléctrica vs. química ) son las mismas en los gusanos con un 75% de reproducibilidad. [1], Figura 2b .
• Conocemos el mapa de cableado completo, a nivel de neurona individual, de un pequeño gusano de 1 mm de largo. Todavía no conocemos el mapa de cableado completo del cerebro humano, a la escala de las neuronas individuales o incluso de los cúmulos de neuronas. Tenemos un mapa del cerebro del ratón en la escala de conectividad entre los clústeres neuronales. A principios de este mes ( mayo de 2014 ), un artículo en Nature describió un proyecto para mapear conexiones en una retina de ratón a nivel de neurona y los conocimientos que ofrece sobre la función plausible de esas neuronas [4], [5], [6], [7], Figura 2b , video 1

¿Cuál es la información incrustada en un connectome?

• Un connectome revela detalles tales como la naturaleza de las conexiones (alta velocidad vs conexiones de velocidad regulares), dirección de conectividad, el nivel de conectividad. etc. Figura 3,2b. [3]
• Un connectome integra un repertorio de comportamiento innato. Es decir, una vez que las células se conectan entre sí ( utilizando el modelo incrustado en los genes dentro de esas células ) y el conectoma aparece “vivo”, el conectoma puede, sin experiencia previa, exhibir un comportamiento específico para ciertos estímulos de entrada. Por ejemplo, el gusano de 1 mm viene cableado con un impresionante repertorio de comportamiento innato por su conteo de menos de 400 neuronas y 7000 conexiones ( en contraste con el cerebro humano con miles de millones de neuronas y billones de conexiones ). Un gusano macho con solo 80 neuronas extra que su homólogo femenino tiene un “algoritmo de apareamiento” incrustado en estas neuronas adicionales para llevar a cabo una secuencia de copulación bastante compleja. También tienen tiempos de reacción rápidos (menos de un segundo) en su secuencia de “búsqueda táctil de órgano de interés en el cuerpo femenino y copulación” porque las mujeres pueden no cooperar necesariamente o incluso resistirse al apareamiento. Figura 7, [8] , [9]
• La información en un conectoma nunca es estática; se ve constantemente alterada por la experiencia (estímulos) una vez que un organismo viene “vivo”. Se crean nuevas conexiones mientras que las conexiones existentes se fortalecen, debilitan e incluso se eliminan.
• Nuestro cableado cerebral se ve constantemente alterado por la experiencia con el estado transitorio (memoria de trabajo) que se mantiene, en parte, dentro de las neuronas y en la actividad eléctrica a través de conjuntos neuronales. Algunas de estas memorias transitorias pueden almacenarse permanentemente como puntos fuertes de conexión entre las neuronas, alterando el mapa de cableado. [14], [15]
• El conector de gusano de 1 mm tiene una capa de entrada formada por neuronas sensoriales, una capa de salida formada por neuronas motoras y una capa oculta con una profundidad promedio de 3 neuronas. Hay conexiones dentro de una capa ( conexiones recurrentes ), así como conexiones de realimentación y retroalimentación.
• La complejidad de los mapas de cableado a medida que avanzamos del gusano a los humanos radica en gran medida en la profundidad de capas ocultas, en lugar de la complejidad que surge del aumento en el número de neuronas de entrada y salida sensoriales. Las capas ocultas del organismo acumulan estado y sufren modificaciones de cableado impulsadas por la experiencia del organismo. Las capas ocultas constituyen el sustrato de hardware del que emerge la conciencia. [3], [17]
• La analogía de la ciudad de Nueva York con un connectome dinámico se pone un poco espeluznante, es como si la ciudad cambiara constantemente su mapa de ruta, creando, ampliando, estrechando y eliminando carreteras de forma dinámica en función del tráfico que circula por la ciudad. [10]

¿Qué podemos aprender al observar la actividad en un conectoma?

Al medir la actividad eléctrica y matar selectivamente las células en animales vivos, han surgido los siguientes hechos

• El diagrama de cableado por sí solo no dice qué conexiones son importantes. Por ejemplo, en el gusano de 1 mm, una neurona crítica esencial para el comportamiento de evitación táctil forma 31 conexiones con 11 clases de neuronas, pero solo uno de esos objetivos es esencial para el comportamiento. Figuras 4,5,6 [3]
• El diagrama de cableado no revela si una neurona en particular se comparte entre uno o más circuitos funcionales. Esto se debe a que el diagrama de cableado codifica muchos posibles resultados del circuito. Figuras 2a, 4,5,6 [3]
• El mapa de cableado no revela las fortalezas de conexión entre las neuronas.
• El diagrama de cableado combinado con la medición de la actividad, sin embargo, puede ofrecer información sobre el comportamiento del circuito. Por ejemplo, el mapa de cableado de la retina de un ratón combinado con mediciones de actividad eléctrica ofreció algunas pistas sobre cómo los ojos detectan el movimiento. [7]

Hay algunos aspectos del cableado de neuronas que aún no tenemos una manera de medir, a nivel de todo el organismo, incluso para el gusano de 1 mm. Por ejemplo,

• Las propiedades detalladas de los cables de conexión ( axones y dendritas ) entre las neuronas, como el tipo de canales de iones incrustados en ellas, esto requiere un nivel de conocimiento que va más fino que la escala celular en la escala subcelular. El tipo de canales iónicos determina las características de disparo / ataque, la propiedad crítica de una neurona. [3], [19]
• El papel de los neuromoduladores (a diferencia de los neurotransmisores ) cuyo efecto se siente más allá de las neuronas vecinas inmediatas. Volviendo a la analogía de la ciudad, mientras el tráfico fluye regularmente a través de las carreteras, los humanos se desparraman en los cruces y se dispersan / difunden en todas las direcciones en las aceras y carreteras hacia las carreteras vecinas, lo que agrega vitalidad a la ciudad. Los neuromoduladores desempeñan un papel similar al alterar el estado de ánimo, incluso en el gusano de 1 mm. Crear un “mapa de efectos neuromoduladores” impulsado por estímulos sigue siendo un problema sin resolver. [11], [20]

¿Qué hay de las formas de vida unicelulares que no tienen un conectoma?

El “cerebro” de una bacteria de célula única se puede considerar como la “condición de frontera” de un conectoma donde la funcionalidad de entrada, salida y capas ocultas se colapsan en un solo nodo (celda) y

• la funcionalidad de entrada es proporcionada por las proteínas del canal y del sensor integradas en la membrana celular.
• la funcionalidad de salida es proporcionada por proteínas integradas en la membrana celular como proteínas del canal y proteínas motrices ( que impulsan flagelos – el conjunto de estructuras peludas que impulsan a las bacterias o las hacen caer dependiendo de la rotación de las proteínas motoras en sentido horario / antihorario ). [13]
• la funcionalidad de la capa oculta la proporcionan las primitivas de señalización eléctrica ( canales iónicos con voltaje controlado ) y las vías de cascada de señalización química junto con la red de transcripción integrada en la célula. Los mecanismos de señalización eléctrica y química funcionan a una escala de milisegundos, mientras que la red transcripcional funciona a escala de minutos ( ~ 30 minutos para E.coli para la traducción de proteína ). [13], [21], [22], [23]
• los mecanismos de señalización eléctrica y química generan respuestas celulares rápidas a los estímulos de entrada, mientras que la red transcripcional genera cambios de estado más lentos pero potencialmente duraderos. Incluso el mantenimiento permanente del estado es posible, por ejemplo, mediante la autorregulación positiva, donde un factor de transcripción se autorregula positiva o indirectamente. Figura 8 [13], [21], [22], [23]

Este marco celular para respuestas rápidas con capacidad para cambios de estado de corta y larga duración, se utiliza para construir un conectoma en animales multicelulares: las vías de señalización rápidas se utilizan para la propagación de respuesta rápida a través de las células y la red de transcripción se utiliza para realizar cambios de estado permanentes creando y fortaleciendo las conexiones entre las células. Figura 8 [13]

En resumen, el conjunto de herramientas funcionales básicas para construir un conectoma ya estaba presente en formas de vida unicelulares. Tomó millones de años seguir eso para crear formas de vida multicelulares con conectomes.

Algunos ejemplos de comunicación y capacidades de mantenimiento de estado a corto / largo plazo en bacterias …

• La detección de quórum donde las colonias de bacterias secretan moléculas y las usan como medio para comunicarse y cambiar el comportamiento en ciertas concentraciones, es un ejemplo de comportamiento impulsado por el estado transitorio sin un conectoma. Esta forma de comunicación grupal no es diferente a la comunicación basada en neuromoduladores entre neuronas en animales multicelulares. [12]
• La capacidad de las bacterias para integrarse temporalmente (sus tamaños son demasiado pequeños para detectar el gradiente de concentración a lo largo de su cuerpo) gradientes de concentración de alimentos / estímulos nocivos y ajustar su frecuencia de volteo. Incluso pueden acumular transitoriamente el estado para detectar un entorno inmutable y desaparecer. [13]
• Las bacterias son capaces de cambiar estocásticamente los estados de las células durante largos períodos de tiempo. [16], [18]

La “analogía del mapa de la ciudad de Nueva York” está totalmente inspirada y se basa en la respuesta sucinta de Bradley Voytek a una pregunta muy relacionada
Si tenemos el mapa neuronal completo de C. Elegans, ¿por qué no podemos simular su comportamiento?

Figura 1. La hoja de ruta de una ciudad es análoga al mapa de cableado del cerebro de una forma de vida multicelular. Tanto un connectome como un mapa de la ciudad son gráficos dirigidos donde los nodos son células nerviosas [intersecciones] y los bordes son axones / dendritas [caminos]. Las imágenes de arriba son imágenes públicas de la búsqueda de Google “mapa de la ciudad de Nueva York” y “mapa de la ciudad de Boston”.

Figura 2 . ( a ) Diagrama de conectividad del STG cangrejo basado en registros electrofisiológicos. El sombreado de fondo rojo y azul indica neuronas que son principalmente parte de los circuitos pilórico y gástrico, respectivamente. El sombreado púrpura indica que algunas neuronas cambian entre disparos en el tiempo pilórico y gástrico, y que no existe un límite fijo entre los circuitos pilórico y gástrico. Amarillo resalta dos neuronas que están eléctricamente acopladas y recíprocamente inhibidoras. Verde resalta uno de los muchos ejemplos de neuronas que están acopladas tanto monosinápticamente como polisinápticamente. ( b ) El conectoma de C. elegans, que muestra las 302 neuronas y sus sinapsis químicas, pero no sus uniones gap. Cada neurona tiene un nombre de tres letras, seguido a menudo por un designador espacial. Esta disposición de arriba a abajo (vista de flujo de señal) está dispuesta para reflejar el flujo de información dominante, que va desde las neuronas sensoriales (rojas) a las interneuronas (azules) a las neuronas motoras (verdes). [3]

Video 1 . Un vasto proyecto para mapear las conexiones neuronales en la retina del ratón puede haber respondido a la pregunta de larga data de cómo los ojos detectan el movimiento. Con la ayuda de voluntarios que jugaron un juego de mapeo cerebral en línea, los investigadores demostraron que pares de neuronas posicionadas juntas en una dirección determinada causan que una tercera neurona dispare en respuesta a imágenes que se mueven en la misma dirección [7]

Figura 3. El gusano de 1 mm de largo C Elegans tiene cerca de 400 células cerebrales, que es aproximadamente más de un tercio del número total de células en él (~ 1000). Hay aproximadamente 7000 conexiones entre estas ~ 400 células, Caenorhabditis elegans , [2] , [3]

Figura 4 . C. Eleganas neuronas esenciales para evitar el toque ligero. Las conexiones inferidas necesarias para la evitación táctil anterior y posterior están en púrpura y naranja, respectivamente; otras sinapsis están en negro. Las sinapsis “esenciales” aquí mostradas en naranja y púrpura comprenden menos del 10% de las sinapsis de salida de las neuronas mecanosensoriales. [3]

Figura 5. Cambios similares en la dinámica de circuitos pueden surgir de tres mecanismos diferentes ( a ) Diagrama de circuito (arriba) muestra la condición de “control” en la cual f1 y f2 disparan a un ritmo rápido (indicado por sombreado rojo) y las neuronas restantes están disparando en un ritmo lento (sombreado en azul). hn es la neurona hub. En estos diagramas, las sinapsis eléctricas se muestran como símbolos de resistencia y sinapsis inhibidoras químicas con circuitos llenos. Las huellas (abajo) muestran las formas de onda de voltaje de las cinco neuronas. (bd) Respuestas cuando se disminuyó la fuerza de las sinapsis químicas a la neurona central (g syna) (b), cuando la fuerza de las sinapsas eléctricas (g el) disminuyó (c) y cuando las sinapsis químicas entre f1 y f2 y entre s1 y s2 (g synb) se disminuyó (d). [3]

Figura 6. Dos vistas de un circuito C. Elegans multifuncional. ( a ) Circuito ambiguo de las neuronas sensoriales ADL, que impulsa la evitación de la feromona ascarosida C9 a través de sinapsis químicas en múltiples interneuronas (derecha) pero también puede promover la agregación (atracción hacia las feromonas) a través de uniones gap con RMG (izquierda). (b) La neuromodulación separa los circuitos superpuestos. Las neuronas sensoriales múltiples forman uniones gap con las neuronas RMG hub y promueven la agregación a través de este circuito, pero cada neurona sensorial también tiene sinapsis químicas que conducen comportamientos independientes de RMG. El neuropéptido receptor NPR-1 inhibe la RMG para suprimir la segregación. [3]

Figura 7 . Especializaciones de la cola masculina adulta de C. elegans para el apareamiento. (A) Los subepsos de apareamiento. (B) Vista ventral de la cola masculina adulta que muestra estructuras de apareamiento con cinco tipos de sensilla. (C) Estructura general del sistema nervioso masculino. (D) Ganglios en la cola que contienen los cuerpos de las células neuronales, conectados a través de las comisuras. La mayoría de la conectividad sináptica ocurre en el ganglio preanal (PAG). DNC, cordón del nervio dorsal; VNC, cordón nervioso ventral; DRG, ganglio dorsorectal; LG, ganglio lumbar (izquierda y derecha); CG, ganglio cloacal (izquierda y derecha). (E) Un ejemplo de un interneuron específico para el hombre, el PVX, que tiene un cuerpo celular y una entrada sensorial extensa en el PAG, y un proceso que se extiende hacia el VNC, donde hay salida en motoneuronas y músculos. (F) Estructura general de PVX que muestra la distribución de las sinapsis (vista dorsal). Rojo: entrada de productos químicos; magenta: producto químico; verde: cruce de brechas. (G) Detalle de sinapsis individuales que muestran socios sinápticos. Muchas sinapsis químicas son diádicas o poliádicas. El ancho de las líneas indica el tamaño de la sinapsis. La mezcla de entrada y salida es consistente con que PVX sea una neurona potencial graduada (46). (H) Estructura de ramificación alrededor del cuerpo de la celda PVX (vista dorsal). El cuerpo celular forma una media luna que se extiende contra la membrana basal que rodea al PAG (sección transversal en el recuadro). [9]

Figura 8. Una red de transcripción que representa el 20% de las interacciones de transcripción en la bacteria E Coli. Los nodos rojos son genes. Una flecha del nodo X al nodo Y indica el factor de transcripción codificado por X operón Y regulado. La red de transcripción junto con los mecanismos rápidos de señalización eléctrica y química de una sola célula sirve como el conjunto de herramientas funcionales para crear un conectoma en animales multicelulares y mantener el estado en es [13], [21], [22], [23]

Referencias

1. Propiedades estructurales de la red neuronal Caenorhabditis elegans. PLOS Comput Biol 2011 [Acceso abierto]
2. Caenorhabditis Elegans como un organismo genético, Wormatlas [Acceso abierto]
3. Desde el conectoma a la función cerebral, Nature métodos 2013
4. Este es tu cerebro: mapeo de Connectome, Science 2013 [Acceso abierto]
5. Imaging conectomas humanos en la macroescala, Nature 2013
6. Un conectoma de mesoescala del cerebro del ratón, Nature 2013
7. El cableado de la retina revela cómo los sentidos perciben el movimiento, Nature 2014 [Acceso abierto]
8. Video del algoritmo de cópula masculina de C Elegans El conectivo de una ciencia neuronal de toma de decisiones Science, 2012 [Acceso abierto]
9. El Conectoma de una Red Neuronal de Toma de Decisiones, Ciencia 2012
10. ¿Por qué no connectomics? Métodos de la naturaleza 2013
11. El estado de ánimo de un gusano, Ciencia 2013
12. Revisión anual de microbiología, octubre de 2001
13. Una Introducción a la Biología de Sistemas: Principios de Diseño de Circuitos Biológicos
14. ¿Cuál es el papel y la función de las oscilaciones corticales (gamma, beta, alfa, theta)? [ Acceso abierto]
15. ¿Cuál es el vínculo entre la formación de memoria y las proteínas? [ Acceso abierto]
16. ¿El ADN es idéntico en cada célula de tu cuerpo? Si es así, ¿un cambio epigenético causa un cambio en la expresión genética en cada célula de tu cuerpo? ¿O las diferentes células expresan genes diferentes? [ Acceso abierto]
17. ¿Qué es la conciencia? [ Acceso abierto]
18. Estocasticidad y destino celular, Science 2008 [Acceso abierto]
19. ¿El cerebro humano es analógico o digital? [ Acceso abierto]
20. La composición de los botones sinápticos aislados revela las cantidades de proteínas de tráfico de vesículas, Science May 2014
21. Un canal de voltaje bloqueado por sodio procariota, Science 2001
22. Puerta intracelular conservada evolutivamente del canal de sodio dependiente de voltaje, Nature Communications 2014 [Acceso abierto]
23. Evolución adaptativa de los canales de sodio dependientes de voltaje: los primeros 800 millones de años, PNAS 2012 [Acceso abierto]