¿Cómo saben las células en qué convertirse?

La respuesta de Arjun ofrece una visión clara de cómo las células saben en qué convertirse.

A nivel molecular, la respuesta a la pregunta “¿cómo saben las células qué ser?” Depende en gran medida de la respuesta a la pregunta “¿cómo saben las células dónde están?” por la siguiente razón.

• Dado que todas las formas de vida multicelulares comienzan con una sola célula (que contiene todo el código del programa necesario para hacer que todo el organismo ), la célula individual se divide haciendo copias múltiples ( todas las copias contienen el mismo código ), sabiendo dónde está cada celda para otras células es un factor determinante para decidir cuál es el destino de una célula y su papel en el proceso de crecimiento, particularmente qué partes de su código se ejecutan.
• Por ejemplo, en el caso de una mosca, una sola célula se divide rápidamente produciendo alrededor de 1000 copias y cada copia lleva el código completo para hacer una mosca. En ese punto, impulsados ​​por señales que establecen sus posiciones, las células comienzan a ejecutar diferentes partes de su código. Esta ejecución selectiva del código conduce al desarrollo de regiones distintas que a su vez sirven como precursores para una “ejecución de código específica de ubicación” que finalmente produce un organismo completamente desarrollado con ojos, alas, patas, etc. Todo este proceso, desde una sola célula hasta una completa mosca funcional desarrollada con todas sus partes del cuerpo, ocurre en 15 horas con muy pocos errores en la mayoría de los casos ( uno tiene que alterar el código del programa para hacer que una pierna crezca donde debería estar la antena, por ejemplo ). [2]
• En el mundo microscópico de las células donde ocurre el desarrollo y el crecimiento, la medición de la posición generalmente se realiza en tramos de unos 100 micrómetros o menos. [1]

Entonces, ¿cómo saben las células dónde están?

• La forma más sencilla en que las células parecen saber dónde están es midiendo la concentración de moléculas de un cierto tipo que se ha asentado en un gradiente de concentración de estado estable y usando esa concentración como una métrica para la distancia. Figura 1
• Parece haber múltiples formas de establecer un gradiente de concentración, pero el mecanismo más simple que se observa es el gradiente formado por moléculas difusas de un cierto tipo que normalmente son destruidas / despejadas por las células que las detectan. Es la eliminación / limpieza de la molécula difusora la que ayuda a formar el gradiente: la difusión pura sin eliminación eventualmente produciría una distribución uniforme de la molécula difusora. Figura 2,3 [9], [11]
• Si bien el mecanismo para determinar la ubicación parece ser muy simple, la confiabilidad de determinar la posición con la exactitud y precisión que se requiere para que ocurra un desarrollo adecuado hace que este sea un problema desafiante. Por ejemplo, la variabilidad en la producción de la molécula que forma el gradiente de concentración, la variabilidad en la unión de la molécula a receptores con los cuales las células miden la concentración, la variabilidad en la activación de rutas de señalización que finalmente activan la ejecución de partes específicas del código, etc. .pueden ser todas altas las mediciones de posición, tanto inexactas como imprecisas. Figura 2
• Parece que no hay una solución perfecta a este problema que no sea una solución de ingeniería para hacer las concesiones correctas. La naturaleza parece hacer justamente eso: desarrollar intercambios específicos para cada circunstancia. Por ejemplo, los embriones que se desarrollan en huevos puestos en tierra necesitan acomodar la falta de fiabilidad de las fluctuaciones de temperatura más que los embriones de mamíferos o aquellos que se desarrollan en ambientes marinos.
• Si bien sabemos que las moléculas difusoras sirven como “reglas” para medir la distancia y ayudar a las células a saber dónde se encuentran, otros mecanismos también desempeñan un papel en la determinación de la posición y la configuración del desarrollo, particularmente en escalas largas que exceden las que se pueden generar por difusión solo. Por ejemplo, las fuerzas mecánicas de largo alcance parecen jugar un papel crucial en la forma de un ala de una mosca en desarrollo. El transporte activo impulsado por proteínas motoras parece jugar también un papel en escalas que exceden las longitudes de impacto de difusión. [11], [12]
• El papel y los mecanismos de estos otros tipos de reglas que dan forma al desarrollo, como las señales mecánicas, las células migratorias, los campos eléctricos, etc. aún no se han estudiado a fondo [11], [12]

¿Cómo se diferencian las células del conocimiento de dónde están?

• Típicamente, la señal posicional ( ya sea desde gradiente de concentración o cualquier otra “regla” ) activa directa o indirectamente ejecuciones de código de localización en las células ( es decir, transcripción / traducción de genes de una manera específica ), haciendo que las células sean diferentes entre sí .
• La entrada posicional también juega un papel en el bloqueo de una celda en un estado diferenciado, ejecutando solo ciertas partes de su código. Este estado bloqueado se conserva incluso en divisiones celulares. Por ejemplo, una celda que se convierte en una célula de la piel produce solo más células de la piel de la división ( recientemente hemos encontrado formas de restablecer el estado bloqueado de una celda ). [14]
• Hay excepciones, sin embargo, donde las células que se bloquean en un estado se manejan de manera puramente estocástica independientemente de su entorno. La naturaleza parece haber desarrollado esta estrategia debido a sus ventajas en ciertos casos. [13]

Figuras

Figura 1. Una galería de tareas posicionales. Un leucocito (A) puede necesitar saber en qué dirección dirigirse para encontrar el sitio de una infección pero no la distancia absoluta a la misma. Una célula en un embrión temprano (B) puede necesitar conocer la ubicación absoluta con respecto a uno u otro extremo del embrión para diferenciarlo en un tipo de célula espacialmente apropiada, mientras que una célula en un tejido sometido a una morfogénesis ramificada (C) puede Solo debe conocer la ubicación aproximada con respecto al punto de derivación o buque más cercano. En los tejidos en regeneración (D), las células necesitan conocer su posición con respecto a un sitio de lesión o amputación, mientras que en los tejidos u órganos con estructuras laminares (E) las células solo necesitan saber si están en la capa apropiada. [1]

Figura 2. Efecto de la variabilidad de entrada en la confiabilidad de los gradientes de difusión. (A) La difusión de moléculas a través de los espacios intracelulares, cuando se combina con la captación mediada por receptores, produce gradientes en el estado estacionario a partir de los cuales las células pueden determinar sus posiciones. Pero la variabilidad en los procesos que contribuyen a la formación o interpretación del gradiente llevará necesariamente a las células a cometer errores. Sus errores pueden clasificarse como inexactitud, donde la celda promedio en un lugar determinado obtiene un valor posicional incorrecto, o imprecisión, donde hay una variabilidad de celda a celda en la información posicional obtenida por las celdas en posiciones equivalentes (este último efectivamente convierte el gradiente de información posicional en una nube de probabilidad, en lugar de una curva pronunciada). (B) Las fuentes potenciales más importantes de falta de fiabilidad son diferentes en diferentes lugares a lo largo de un gradiente [los valores mostrados se basan en el gradiente en (A)]. [1]

Figura 3. Transporte de morfógenos y la analogía del marinero borracho. ( A ) El transporte de morfógenos desde una fuente establece un gradiente en el campo objetivo. (BH) Se ilustran cinco modelos principales de transporte de morfógenos utilizando la analogía del marinero borracho, en el que los marineros borrachos se desplazan al azar de un barco a una ciudad. En esta analogía, las moléculas de morfógeno están representadas por los marineros y las células están representadas por edificios. ( B ) En el caso de la difusión libre, los marineros (puntos verdes) abandonan el barco (óvalo azul) y se dispersan en la ciudad (cuadrado blanco). Recuadro: los marineros toman medidas del tamaño fijo indicado y la dirección de cada paso es aleatoria. Esta ‘caminata aleatoria’ describe el comportamiento difusivo de las moléculas en solución. ( C ) En el modelo de difusión impedida mediada por la tortuosidad, los edificios (grises) actúan como obstáculos que los marineros deben desplazarse, aumentando así la tortuosidad del entorno. ( D ) En el caso de la difusión que se ve obstaculizada por la tortuosidad y la unión transitoria, los marineros se detienen en pubs (reguladores de difusión negativos, amarillos) ubicados en la periferia de los edificios. Tenga en cuenta que, en contraste con los efectos de la tortuosidad solo, los marineros se congregan en la periferia de los edificios, y hay relativamente pocos marineros que se mueven libremente. ( E , F ) El modelo de transporte no requiere una fuente localizada de marineros. En cambio, los marineros están inicialmente presentes principalmente en pubs (reguladores de difusión negativos, amarillos) y distribuidos uniformemente en la ciudad (E). Los agentes de policía (reguladores de difusión positivos, rojos) se dispersan desde una fuente en el lado derecho, recogen a los marineros de los pubs y los escoltan por la ciudad impidiendo más visitas a los pubs (F). Cuando los agentes de policía desaparecen (no se muestran), los marineros pueden volver a entrar en los pubs. Con el tiempo, esto resulta en la concentración de marineros en la izquierda. ( G ) En el modelo de transcitosis, los marineros viajan a través de los edificios. ( H ) Durante el transporte dirigido mediado por cytonemes, los navegantes viajan a través de túneles del metro (naranja), que depositan a los marineros en los edificios. [9]

Figura 3. a | Esquema de un mecanismo de sumidero fuente global local. Los morfogenes (puntos verdes) se liberan en un punto y se degradan a medida que se difunden. La concentración de estado estable de la molécula disminuye exponencialmente, con una constante de longitud dada por λ = √ (D / k), en la cual D es el coeficiente de difusión yk es la constante de velocidad de degradación. b, c | Patrones Decapentaplégicos (DPP) marcados con proteína verde fluorescente (GFP) en un ala de mosca en desarrollo (b). DPP se difunde lejos de la fuente, la línea vertical a lo largo de la cual la intensidad es más alta, y se degrada en el tejido para dar un gradiente exponencial32 (c). d, e | Esquema de un “patrón de Turing” (d) con dos especies químicas (el activador se muestra en verde y el inhibidor en rojo), con el esquema de reacción en e. Como resultado de la autoamplificación, crece un pico en la concentración de activador e inhibidor. Debido a que el inhibidor se difunde desde un pico más rápidamente que el activador, tiene mayores concentraciones en relación con el activador en cada lado del pico, lo que limita el ancho al que se puede extender el pico. La distancia entre los picos en el patrón, λ, es una función complicada de los coeficientes de difusión y las constantes de velocidad definidas en e. En el inicio de la formación del patrón, λ viene dada por la fórmula que se muestra en d, en la que λa = √ (Da / ka) y λh = √ (Dh / kh); ‘a’ representa el activador y ‘h’ representa el inhibidor. f | Se cree que las rayas de un pez cebra son generadas por un mecanismo de Turing [11]

Figura 4 . Decisiones sobre el destino celular de las células autónomas

El panel A ilustra la estocasticidad autónoma de células en una neurona olfativa de ratón. La neurona expresa un gen del receptor olfativo (rojo) con exclusión de todos los demás (azul, marrón, oscuro o verde claro, amarillo o rosa), incluido el otro alelo del gen “rojo”. La neurona olfativa de alguna manera instruye a su neurona objetivo en el bulbo olfatorio de su elección (flecha discontinua).

El panel B ilustra la estocasticidad autónoma de células en un fotorreceptor de cono de visión de color de primate del viejo mundo. La elección de un fotorreceptor de cono para convertirse en M (verde) o L (rojo sensible) depende de la capacidad de una región de control de locus (LCR) localizada aguas arriba de los genes L y M para contactar a uno de los dos genes. Si el LCR entra en contacto con el gen M, el cono se convierte en un cono M, y de manera similar para el gen L. Esto asegura que solo se expresa un gen en cada cono. Como el grupo LCR-ML se encuentra en el cromosoma X, solo hay una copia presente en los hombres y solo una está activa en las mujeres, debido a la inactivación del cromosoma X. [13]

Figura 5. Decisiones del destino binario en las neuronas que diferencian.

Referencias

1. Cómo saben las células dónde están, Science 2013.
2. Drosophila wing imaginal disc cytonemes en Decapentaplegic: Abstract: Nature, 2005
4. La medida del éxito: restricciones, objetivos y ventajas en patrones moderados por morfógenos, Cold Spring Harbor, 2009
6. CIS-Regulatory Timers para Developmental Gene Expression, 2013
8. Filopodia especializado transporte directo de largo alcance de SHH durante el diseño de tejidos de vertebrados, Nature 2013
10. La expresión precisa del gen del desarrollo surge del stochast global …
12. Evolución de robustez y estocasticidad celular de la expresión génica
14. La degradación del ligando autoalimentado subyace a la robustez del morfógeno …
15. Transporte de Morphogen, 2013
17. La base química de la morfogénesis, Alan Turing, 1952
19. Los próximos pasos de Turing: la base mecanoquímica de la morfogénesis, Naturaleza 2011
20. Aspectos mecanoquímicos de la formación de órganos en Arabidopsis thaliana …
22. Estocasticidad y destino celular, Science 2008.
24. ¿El ADN es idéntico en cada célula de tu cuerpo? Si es así, ¿un cambio epigenético causa un cambio en la expresión genética en cada célula de tu cuerpo?
25. Decisiones del destino binario en la diferenciación de neuronas.