Biología celular: ¿Importa la ubicación de un gen en el núcleo?

Respuesta corta: casi seguro, sí.

Respuesta larga:

Se sabe desde hace tiempo que el núcleo eucariota es un entorno altamente compartimentado y dinámico. En las últimas décadas, se ha logrado un progreso notable en nuestra comprensión de cómo los cromosomas están organizados espacialmente dentro de un núcleo. Trataré de resumir brevemente lo que sabemos actualmente sobre el posicionamiento de genes en el núcleo.

Aquí hay una buena representación de cómo se ve un núcleo de mamífero:

(Imagen de la arquitectura del genoma dinámico en el espacio nuclear: regulación de la expresión génica en tres dimensiones)

Principales características:

Territorios cromosómicos:

Cada cromosoma dentro del núcleo ocupa su propia región distinta, en lugar de enredarse con otros cromosomas. Se ha demostrado que solo el 1% de la cromatina de diferentes cromosomas se co-localiza, y es probable que estas interacciones sean eventos transitorios y / o raros.

El cariotipo de 24 colores indica diferentes territorios cromosómicos. (Imagen de La nueva citogenética: difuminar los límites con la biología molecular).

Dentro de estos territorios cromosómicos, se cree que las regiones transcripcionalmente activas de la cromatina están físicamente separadas de las regiones transcripcionalmente inactivas, y pueden formar estructuras cromosómicas de orden superior, como se muestra en la imagen siguiente:

Las estructuras cromosómicas de orden superior dentro de un territorio cromosómico se pueden ver como patrones alternantes de genes (rojo) y regiones pobres en genes (verde). También tenga en cuenta que en B, las regiones pobres en genes se encuentran preferentemente cerca de la membrana nuclear. (Imagen de plegamiento y organización de una región cromosómica contigua de acuerdo con el patrón de distribución de genes en la secuencia genómica primaria).

Organización de cromatina en la periferia nuclear:

Se ha encontrado que la cromatina inactiva y la heterocromatina están asociadas preferentemente cerca de la membrana nuclear. Varias características que se encuentran en la cromatina perinuclear son:

• Silenciamiento génico mediado por lámina nuclear: se ha informado que muchas proteínas asociadas a la lámina nuclear están involucradas en el silenciamiento génico, y esto se ha demostrado por la baja actividad transcripcional de las regiones de cromatina que están dirigidas a la membrana nuclear. Sin embargo, no se encontró que la localización en la periferia fuera suficiente o necesaria para la inactivación transcripcional de estas regiones.
• Asignación periférica por “códigos postales de ADN”: se descubrió que las pequeñas regiones de ADN que consisten en motivos repetitivos (<100 pb) podrían mediar el reposicionamiento genético, lo que sugiere que el genoma mismo codifica la organización espacial.
• Dirigido a modificaciones epigenéticas: se ha informado que las modificaciones de cromatina están involucradas en el posicionamiento de genes en la periferia nuclear. Por ejemplo, varias histona desacetilasas (HDAC) pueden regular la localización de la cromatina tras la desacetilación.
• Agrupación telomérica en la periferia: las regiones teloméricas (que consisten principalmente en heterocromatina) generalmente se agrupan en la periferia nuclear junto con muchos factores de silenciamiento. La pérdida del anclaje de los telómeros y la posterior dispersión de los factores de silenciamiento pueden dar lugar a cambios generalizados en la expresión génica, incluido el silenciamiento erróneo de genes no subteloméricos.

La localización del gen dependiente de la transcripción

Las regiones genómicas transcripcionalmente activas también muestran varios patrones interesantes de localización:

• Posicionamiento radial de los genes : en general, se ha encontrado que las regiones ricas en genes se concentran hacia el interior del núcleo, mientras que las regiones pobres en genes se encuentran hacia la periferia. De hecho, se ha observado que los genes que se transcriben activamente se mueven dinámicamente hacia el interior, y esta translocación depende de la actina nuclear y la miosina.
• Complejos de poros nucleares: se ha descubierto que los NPC son sitios importantes de la transcripción, y estas son las únicas áreas en la periferia nuclear donde se puede encontrar la cromatina activa. Se sabe que las proteínas asociadas a los poros nucleares se unen preferentemente a los genes activos, y se ha sugerido que la eficacia de la transcripción podría aumentarse anclando la cromatina activa en el sitio de exportación de ARNm, conocida como “activación génica”.
• La proximidad espacial a la heterocromatina: se ha encontrado una correlación positiva entre el silenciamiento génico y la proximidad espacial a la telomérica u otra heterocromatina.

Interacciones intra-cromatina:

Se sabe que los loci genéticos interactúan entre sí, y se ha encontrado que los genes que interactúan se colocalizan con frecuencia entre sí, lo que se conoce como “beso de genes”. Esto ocurre de varias maneras:

• Agrupación de genes : la agrupación de segmentos cromosómicos densos en genes en el interior del núcleo podría facilitar las interacciones entre las regiones genómicas ubicadas en diferentes cromosomas.
• “Fábricas de transcripción” : son focos enriquecidos en ARN polimerasa II donde se puede encontrar cromatina expresada activamente. Se ha teorizado que debido al número limitado de tales “fábricas”, muchos genes pueden verse obligados a buscar y compartir las fábricas, y esto ha sido demostrado por un conjunto de genes activamente transcritos (que se encuentran a muchos Mb de distancia en el mismo cromosoma) que se pueden encontrar asociados con el mismo foco de ARN polimerasa II.
• Orientación del grupo Polycomb: las proteínas Polycomb (PcG) están involucradas en el mantenimiento de la represión estable y hereditaria de varios genes, y se pueden encontrar en regiones heterocromáticas específicas. Se ha encontrado que los genes diana PcG endógenos pueden experimentar asociaciones físicas en cuerpos PcG nucleares que están dedicados a su regulación.

Genes regulados por el desarrollo:

No todas las células dentro de un organismo comparten los mismos estados transcripcionales u organizativos de la cromatina. Durante el desarrollo, muchos genes son inducidos y suprimidos de forma espacial y temporal. Como tal, el posicionamiento de genes juega un papel importante durante el desarrollo:

• Localización global: en general, los genes tienden a localizarse en la periferia nuclear en las células en las que están reprimidos; y lejos de la periferia en las células en las que se expresan.
• Localización dependiente de la señalización: tras la señalización del receptor de esteroides, se ha descubierto que genes específicos se relocalizan dinámicamente para interactuar entre sí.
• Dinámica: en la mayoría de los núcleos interfásicos, la mayoría de la cromatina tiene una dinámica de corto alcance restringida dentro de 0.5-1.0 μm. Sin embargo, durante la embriogénesis, después de que las células salen de la mitosis, los movimientos de la cromatina de largo alcance (> 2 μm) ocurren solo en el primer tercio de G1, sugiriendo que este es un momento crucial para el reposicionamiento genético con respecto al destino celular.

Otras notas:

• Orientación perinucleolar: la heterocromatina perinucleolar rodea el nucléolo, que es el sitio primario de síntesis y ensamblaje de ribosomas. Esta heterocromatina contiene ADN satélite y clústeres silenciosos de ADNr, y está implicada en el establecimiento y mantenimiento del silenciamiento de regiones genómicas no relacionadas con ADNr. Curiosamente, el cromosoma X inactivo también se dirige con frecuencia a la región perinucleolar, lo que sugiere que este objetivo juega un papel importante en su continua inactivación.
• Manchas nucleares: los genes activos pueden agruparse dinámicamente en torno a las manchas nucleares, que son sitios enriquecidos en factores de corte y empalme de ARN.
• Cromocentros: los cromocentros son regiones de ADN más condensado, observables como esferas redondas brillantes, posiblemente cerca de la membrana nuclear en ciertos tipos de células. Aunque no se conoce mucho sobre la formación de cromosomas, estos están compuestos principalmente de heterocromatina, incluida la heterocromatina centromérica y telomérica.

Fuentes:

• Arquitectura del genoma dinámico en el espacio nuclear: regulación de la expresión génica en tres dimensiones
• Organización de cromatina y regulación transcripcional
• Biogénesis y función de los cuerpos nucleares
• Barrios nucleares y expresión génica
• Dinámica cromática y posicionamiento genético
• Compartimentación del núcleo
• Organización nuclear: tomando una posición sobre la expresión génica
• Posicionamiento de genes y expresión
• Diferenciación y organización espacial a gran escala del genoma
• La envoltura nuclear en la expresión, organización y estabilidad del genoma
• Arquitectura nuclear y regulación genética