El mensaje clave de este documento es que la vacuna contra la gripe porcina que utilizaron podría inducir anticuerpos contra la gripe (HA) hemaglutinina (HA) que no solo son inútiles sino también dañinos.
En este estudio, los cerdos fueron vacunados con una vacuna llamada WIV-H1N2, que es un virus H1N2 (virus similar al humano) inactivado, irradiado con luz ultravioleta. Luego fueron desafiados con un virus de gripe diferente, la cepa de gripe pandémica H1N1, H1N1pdm09. La vacuna y los virus de desafío compartían epítopes de tallo / tallo de HA pero no epítopos de HA ni epítopes de NA
Autores mostraron la vacuna
- Anticuerpos inducidos anti-WIV-H1N2 HA stem / stalk.
- Estos anticuerpos tienen reacción cruzada con H1N1pdm09 HA tallo / tallo.
- Tales anticuerpos anti-HA tallo / tallo potenciaron la fusión viral y aumentaron la entrada del virus de la gripe en las células in vitro.
- OTOH, la vacuna no parece haber inducido anticuerpos capaces de neutralizar el virus de desafío.
- Los anticuerpos anti-HA inducidos por vacuna podrían unirse fuertemente a HA derivada del virus de exposición.
- Los anticuerpos anti-HA inducidos por la vacuna compitieron con varios mAb (anticuerpos monoclonales) que eran específicos del tallo y neutralizantes, lo que implica que in vivo , tales anticuerpos podrían superarlos potencialmente mejorando en lugar de eliminar la infección gripal.
- La actividad promotora de la fusión del virus se correlaciona con una mejor patología pulmonar en cerdos vacunados con un virus de la gripe diferente al de la vacuna (heterólogo).
Al unirse donde lo hicieron de la manera en que lo hicieron, los autores especulan que estos anticuerpos facilitaron un cambio conformacional en HA que mejoró su fusión a las células del huésped (ver la figura a continuación de 1). Como resultado, en lugar de prevenir / bloquear / inhibir la infección de la gripe, dichos anticuerpos unidos al virus terminaron mejorando la enfermedad, específicamente la neumonía más frecuente y severa en los cerdos vacunados.
Este fenómeno de enfermedad potenciada después de la vacunación ya se describió en cerdos. Llamado VAERD (enfermedad respiratoria mejorada asociada a la vacuna), los cerdos vacunados con otras vacunas de antígeno de la gripe o con virus inactivados no coincidentes desarrollaron una enfermedad peor cuando se enfrentaron con virus H1 (2, 3).
¿Por qué hay tanto énfasis en anticuerpos ampliamente neutralizantes?
Relevancia de los anticuerpos anti-HA stem / stalk
HA es la glicoproteína expresada más abundantemente en la superficie de la envoltura del virus de la gripe. Tiene dos dominios, una cabeza globular variable y un tallo relativamente conservado (vea la figura debajo de 4).
La cabeza HA globular se une a los residuos de ácido siálico en los receptores de superficie celular. Tal unión conduce a un cambio conformacional en la proteína HA que facilita su fusión a la membrana de la célula huésped (ver la figura a continuación de 5).
Los estudios muestran que el dominio de cabeza HA es inmunodominante .
- Una palabra frecuentemente mal entendida, en el caso de las células T, un antígeno inmunodominante significa un péptido que domina por su capacidad para resistir procesos de degradación proteolítica celular, y prevalece sobre otros candidatos antigénicos en procesos de presentación y procesamiento de antígenos dentro de células presentadoras de antígeno ( APCs) al competir de manera efectiva por la capacidad de unirse a las moléculas del MHC. El disparo es un péptido inmunodominante, sería más probable que se presentara a una célula T por una APC y, por lo tanto, se convertiría en el foco de las respuestas de las células T en comparación con los péptidos subdominantes y no dominantes.
- En el caso de las células B, un antígeno inmunodominante es uno que domina a otros por su capacidad de unirse a un receptor de células B específico (BCR).
En términos de atraer la respuesta inmune, el dominio de la cabeza de la proteína HA es inmunodominante de manera que gran parte de la respuesta inmune antigripal se dirige contra ella. En particular, los anticuerpos del dominio de cabeza anti-HA tienden a neutralizar solo una cepa de gripe particular. OTOH, los anticuerpos contra el tallo de HA son ampliamente neutralizantes y pueden unirse a una amplia gama de cepas de gripe (6). Los anticuerpos del dominio principal anti-HA tienden a unirse cerca del sitio de unión del ácido siálico de la cabeza globular. Esto evita que el virus de la gripe se adhiera a la célula, mientras que los anticuerpos anti-HA stem / stalk pueden restringir los cambios conformacionales necesarios para que el virus de la gripe se fusione con la membrana de la célula huésped.
Dado que el tallo / tallo de HA está relativamente conservado en todos los subtipos de gripe, las vacunas que pueden impulsar sólidos anticuerpos anti-HA tallo / tallo son más prometedoras para una vacuna universal contra la gripe . Las siguientes figuras muestran el rango de subtipos de HA, su distribución entre diferentes especies (de 7), los subtipos de HA asociados con las pandemias de gripe de los siglos 20 y 21 (de 7) y el árbol filogenético de HA (de 8) ayudan a explicar la atracción y la vacuna universal contra la gripe tiene.
La observación original de 2011 de los anticuerpos específicos de HA-tallo neutralizando ampliamente (9, 10) estimuló una estampida de estudios para crear vacunas que pudieran impulsar tales respuestas inmunes.
Las implicaciones de estos datos son varias
- El virus inactivado frente al virus vivo tiene respuestas inmunitarias completamente diferentes: las vacunas antigripales inactivadas muestran una inmunidad cruzada de protección en granjas porcinas contra cepas del virus de la gripe distintas a la utilizada en la vacuna, es decir, contra cepas de vacunas contra la gripe heterólogas (3). OTOH, los virus vivos H1N1 y H2N2 muestran una mejor inmunidad cruzada protectora (11).
- Papel de la vacuna adyuvante en el tipo de respuesta inmune que provocó la vacuna: La vacuna utilizada en este estudio, llamada WIV-H1N2, se completó con lo que los autores llaman una emulsión comercial de aceite en agua. Aunque los autores no discuten este adyuvante en absoluto, es bastante probable que este adyuvante haya jugado un papel importante en la clase de respuestas de células T y B innatas inducidas por esta vacuna.
- Por lo tanto, es posible que la mejora del anticuerpo anti-HA tallo / tallo de la gravedad de la enfermedad de la gripe pueda ser dependiente de adyuvante o específica de la especie o ambas.
- El aspecto específico de la especie del enigma surge de los estudios de vacunas contra la gripe en hurones. Los hurones, que al igual que los cerdos desarrollan infecciones de gripe con características similares a las de los humanos, no desarrollaron anticuerpos potenciadores de la enfermedad cuando se vacunaron con vacunas H1N2 basadas en tallo de HA (12).
- El acertijo es que las vacunas de hurones no fueron adyuvadas , los hurones fueron vacunados por vía intravenosa, mientras que los cerdos en este estudio fueron vacunados por vía intramuscular . De modo que demasiadas diferencias críticas hacen que una comparación lado a lado sea prácticamente imposible.
- Sin embargo, el papel de adyuvante y la importancia de las especies siguen siendo cuestiones cruciales que podrían explicar la diferencia en el resultado de la vacuna contra la gripe H1N2 seguida por el desafío del virus de la gripe heteróloga entre cerdos y hurones.
- Comprender cómo neutralizar los anticuerpos anti-HA stem / stalk versus mejorar la infección de la gripe es una prioridad más importante que el nuevo diseño de la vacuna. Aunque dirigidos contra el tallo / tallo de HA, los anticuerpos en este estudio no neutralizaron porque se unen a una porción lineal del tallo / tallo HA mientras que los anticuerpos anti-HA stem / stalk neutralizantes tienden a ser conformacionales, es decir, dirigidos a un tres el epítopo dimensional y, como tal, no puede detectarse midiendo la unión a péptidos lineales derivados de HA.
- Es necesario comprender la contribución relativa de todos los tipos de anticuerpos antigripales en la eliminación del virus de la gripe. Después de todo, a pesar de la promesa de la vacuna universal contra la gripe, enfocarse solo en los anticuerpos anti-tallo / tallo a expensas de los anticuerpos con otras especificidades puede estar arrojando al bebé con el agua del baño.
- La negligencia relativa de las respuestas de las células T en el diseño de la vacuna contra la gripe es indefendible. Después de todo, las células B generan anticuerpos IgG anti-influenza basados en el tipo de ayuda de células T que reciben. Sin embargo, las preguntas más básicas sobre este proceso siguen sin respuesta. Por ejemplo, ¿cuál es la naturaleza de la ayuda de las células T que impulsa los anticuerpos anti-HA stem / stalk versus anti-HA head versus anti-NA y demás?
- Las diferencias de población de células B entre el anticuerpo anti-HA stem / stalk secreting versus anti-HA head secreting versus anti-NA secreting B cells están inexploradas.
- En particular, no se comprende bien la propensión a la capacidad de formación de células B de memoria entre células B específicas para diferentes antígenos del virus de la gripe.
En resumen, se está empleando una tremenda destreza técnica para comprender la química de la unión de anticuerpos a HA de gripe sin prestar suficiente atención a la biología subyacente, particularmente los procesos necesarios para activar y mantener las células T y B de manera que favorezca un anticuerpo neutralizador de la gripe respuesta.
Bibliografía
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11. Vincent, Amy L., y col. “Virus de la gripe porcina: una perspectiva de América del Norte”. Avances en la investigación de virus 72 (2008): 127-154. http://www.ars.usda.gov/2009H1N1…
12. Krammer, Florian, y col. “Evaluación de la inmunidad basada en tallos de hemaglutinina del virus de la gripe en hurones”. Journal of virology 88.6 (2014): 3432-3442. Evaluación de la inmunidad basada en el tallo de hemaglutinina del virus de la influenza en hurones
