Tl; dr Ocrelizumab es un anticuerpo recientemente diseñado que funciona con un mecanismo similar al Rituximab pero se espera (algunos datos preliminares lo confirman) tener un mejor perfil de seguridad y eficacia.
Comencemos con Rituximab (RTX) –
RTX es un anticuerpo IgG1 quimérico (el dominio Fc está humanizado pero Fab es murino) que se dirige a la proteína CD20 en las células B. El anticuerpo induce la lisis de células B positivas para CD20 por diferentes vías (ver a continuación). Dado que CD20 se expresa en la superficie de casi todas las células B, RTX puede usarse para atacar todas las afecciones patológicas con células B hiperactivas o disfuncionales: linfoma y leucemia.
RTX – Mecanismo de acción:
Sin embargo, hay algunos problemas con Rituximab –
¿Cuáles son los anticuerpos en la sangre tipo O?
¿Cómo recuerdan los glóbulos blancos los anticuerpos?
¿Cuáles son los anticuerpos en la sangre tipo A?
¿Cómo produce nuestro cuerpo una gran mayoría de anticuerpos?
¿Cuántos tipos diferentes de anticuerpos tiene humanos para varios virus en nuestro cuerpo?
- RTX causa reacciones de infusión en el 50% de los pacientes. [1]
- RTX induce la enfermedad del suero en algunos pacientes (raros) debido a la reacción de anticuerpos del ratón. [2]
- Al igual que con la mayoría de los medicamentos contra el cáncer, el uso prolongado de RTX da como resultado la resistencia al tratamiento a través de mecanismos poco claros (pero tenemos algunos indicios). [3]
Aquí viene Ocrelizumab,
Ocrelizumab también es un anticuerpo dirigido a CD20 pero con algunas diferencias clave. Es un anticuerpo humanizado (90-95% humano) que reconoce (y se une a) un sitio superpuesto pero diferente en la proteína CD20. Se espera que no produzca la reacción de anticuerpos murinos.
Además, el anticuerpo está diseñado para tener más actividad (2-5 veces mayor que RTX) a través de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y menos actividad (3-5 veces menor que RTX) a través de citotoxicidad mediada por complemento (CMC) . [4] Las proteínas reguladoras del complemento son uno de los mecanismos que se muestran para inducir resistencia al tratamiento con RTX. Esta nueva característica de diseño en Ocrelizumab debe prevenir (o retrasar) el desarrollo de resistencia a los medicamentos.
Hay más…
Como puede ver en la imagen anterior, RTX induce ADCC a través de Fc-γ-R pero tiene un mejor efecto en pacientes con homocigotos para Fc-γ-RIIIa con mutación V158 y funciona mal en pacientes con una o dos copias de la mutación F158. [5 ] Por otro lado, Ocrelizumab (su dominio Fc) está diseñado para unirse tanto a receptores de Fcγ de alta afinidad como de baja afinidad (Fc-γ-RIIIa CD16). Esto ya se ha confirmado en un ensayo clínico Ph II. [4]
Notas:
Notas a pie de página
[1] Reacciones a la infusión de anticuerpos monoclonales terapéuticos utilizados para la terapia del cáncer
[2] http://onlinelibrary.wiley.com/d…
[3] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/…
[4] Resultados de un estudio de fase I / II de ocrelizumab, un mAb anti-CD20 totalmente humanizado, en pacientes con linfoma folicular recurrente / refractario
[5] Fc gammaRIIIa-158V / F polimorfismo influye en la unión de IgG por células asesinas naturales Fc gammaRIIIa, independientemente del Fc gammaRIIIa-48L / R / H ph … – PubMed – NCBI
