¿Cuáles son algunos ejemplos importantes de control estocástico en biología?

Comenzando con una definición de control estocástico de la teoría de control

El control estocástico tiene como objetivo diseñar la ruta de tiempo de las variables controladas que realiza la tarea de control deseada con un costo mínimo, de alguna manera definido, a pesar de la presencia de ruido. ( Control estocástico )

e interpretando la definición anterior en el contexto de los sistemas biológicos, el control estocástico tiene quizás dos influencias

• Evolución de los mecanismos / estrategias para compensar los efectos del ruido.
• Evolución de los mecanismos / estrategias que aprovechan el ruido.

Ejemplos de evolución de mecanismos / estrategias para compensar los efectos del ruido. Aunque hay varios ejemplos para citar a diferentes escalas comenzando con máquinas moleculares que realizan sus tareas en el entorno ruidoso de una célula ( por ejemplo, proteínas motrices que transportan carga “caminando” sobre andamios autoensamblados, ribosomas que ensamblan proteínas de los componentes básicos que se empujan en un caldo molecular ) hasta adaptaciones comportamentales de una entidad viviente ( por ejemplo, un humano / animal desconectando un estímulo que se determina que es inofensivo ), centrándose en ejemplos de algunas estrategias subyacentes amplias que han evolucionado para compensar el ruido dentro y a través de células

• Sensibilidad / solidez a las variaciones en la concentración de una molécula crítica.
• Sensibilidad a las moléculas de entrada críticas:
• Las bacterias pueden detectar gradientes de moléculas de alimentos / repelentes tan pequeñas como 1 molécula por micra en un fondo de 1000 moléculas por volumen celular. Dado que su longitud es de aproximadamente 1 micra, las fluctuaciones de Poisson de la señal de fondo (sqrt (1000) ~ 30) enmascaran este pequeño gradiente para ser detectado espacialmente utilizando la antena en los extremos de una sola celda. En su lugar, las bacterias integran temporalmente el gradiente utilizando un escaneo de paseo aleatorio sesgado. [6]
• Las formas de vida de células individuales que son más grandes que las bacterias y de movimiento lento, sin embargo, tienen sensores en los extremos de la célula que detectan gradientes espaciales (por ejemplo, moho de lodo).
• Las células espermáticas de los invertebrados marinos integran el gradiente de concentración en el tiempo a pesar de ser más grandes que las bacterias porque se mueven rápido. [1]
• De modo que diferentes estrategias, como la integración temporal o espacial de gradientes, han evolucionado en función del tamaño y la velocidad de movimiento de las células individuales. Figura 1
• Además, a esto, un mecanismo de amplificación de señal en un ambiente ruidoso también ha evolucionado donde la unión de una sola molécula a un receptor en una célula afecta el estado de los receptores vecinos ( estos receptores se ubican en grupos ) amplificando así el original señal. Figura 4
• Manejo de señales de entrada fluctuantes
• A veces, los estímulos pueden ser en breves impulsos y demasiado transitorios para justificar la obtención de una respuesta de pleno derecho. Necesitan un circuito para filtrar. En otros casos, una pérdida transitoria de una señal de entrada que ya ha provocado una respuesta ( por ejemplo, el ensamblaje justo a tiempo de un motor que gira un flagelo ) no debería interrumpir la respuesta que está en progreso ( el proceso de ensamblaje del motor) . La naturaleza ha desarrollado motivos de red hechos de genes que regulan proteínas que abordan estas necesidades variables. Estos motivos se encuentran en todas las formas de vida, desde bacterias hasta humanos. Figura 5
• Robustez en el crecimiento en un ambiente ruidoso:
• El desarrollo de organismos multicelulares requiere que las células asuman diferentes destinos para crear los diversos tejidos del organismo. Un método que influye en el destino de una célula es el gradiente de concentración de una molécula de crecimiento ( morfógeno ). La determinación del destino celular que es simplistamente dependiente de la difusión y la degradación natural de una molécula de crecimiento no es robusta debido a la variación en la producción del morfógeno. Una molécula de crecimiento que puede realizar una autodegradación de la degradación compensa los cambios en la producción de moléculas de crecimiento por un perfil que se descompone rápidamente cerca de la fuente y el perfil que se descompone lentamente lejos de la fuente que proporciona patrones a largo plazo. Figura 2, Figura 8, Figura 10 [6], [8], [17]
• Reconociendo una molécula diana específica en el ruido de fondo de moléculas muy similares.
• Cuando el código genético se lee y se traduce en una cadena de proteína utilizando una cadena molde, la creación de la cadena de proteína requiere la adición de una adición de molécula de bloque de construcción a la vez en función de la cadena de plantilla. Debido al ruido térmico, a menudo se agrega un bloque de construcción incorrecto que produce errores. La naturaleza ha desarrollado un mecanismo de lectura de prueba que tiene una tasa de error de 1 / 10.000 en contraste con un error esperado de 1/100 sin ningún mecanismo de este tipo. Figura 3 [6]
• Las células inmunes realizan la tarea de reconocer células que son células extrañas al detectar firmas de proteínas específicas en sus superficies celulares. Este mecanismo de reconocimiento debe tener en cuenta no reconocer erróneamente las células anfitrionas como extranjeras. Esto se hace mediante un mecanismo de lectura de pruebas que reduce las tasas de error en el reconocimiento de las células anfitrionas como células extrañas. [6]

Ejemplos de evolución de mecanismos / estrategias que aprovechan el ruido.

• Durante el desarrollo de formas de vida multicelulares, el destino celular se determina por mecanismos tales como el linaje o gradientes de concentración de moléculas de crecimiento (morfógeno). Sin embargo, en algunos casos, en organismos que van desde bacterias hasta humanos, las células eligen su destino de forma estocástica sin tener en cuenta el medio ambiente o la historia. Figura 2 . [7]
• Esta forma de control estocástico parece tener algunas ventajas. Por ejemplo, las poblaciones de bacterias tienen subpoblaciones que han entrado en un estado de no crecimiento incluso en presencia de alimentos. Con esta estrategia, parece que la población en su conjunto está haciendo apuestas contra la posibilidad de una condición adversa, como la aplicación de antibióticos, que solo pueden matar a las bacterias activas, no a las “no crecientes”. [7]
• En los receptores olfativos de los mamíferos, solo se produce un tipo de proteína receptora olfativa en cualquier neurona receptora olfativa dada para evitar la confusión sensorial que ocurriría si la misma célula expresara más de un gen receptor. Como el genoma del ratón dedica el 4 por ciento de sus secuencias codificadoras de proteínas a los receptores olfativos, que representan 1.000 genes, la tarea de lograr esta exclusión sensorial es formidable. Para enfrentar el desafío, cada neurona elige expresar un gen receptor olfativo de manera estocástica y evita la expresión de todos los otros genes del receptor olfativo en esa célula. Por lo tanto, solo uno de los 1.000 genes del receptor olfativo se activa al azar en cualquier célula. Aquí, la explicación para usar la estocasticidad es economía: un circuito regulatorio diseñado para elegir entre 2,000 genes de manera dirigida tendría que ser extraordinariamente complejo. Figura 6, Figura 7 [7]

Principios computacionales en redes neuronales “naturales”: un ejemplo de estrategias / algoritmos que compensan y aprovechan el ruido.

• La organización de cálculos en redes de neuronas clave en el cerebro aún se desconoce en gran medida, particularmente en vista de las características inherentemente estocásticas de su actividad de disparo y la variabilidad de prueba a prueba observada experimentalmente de los sistemas neuronales en el cerebro. [10]
• Es bien sabido que las neuronas se comunican con pulsos eléctricos cortos, llamados potenciales de acción o picos. Pero no está claro cómo las redes spiking implementan cálculos complejos.
• Los seres humanos y los animales se enfrentan a diversas situaciones en las que el estado de alguna entrada que varía con el tiempo desde el punto de vista del comportamiento solo es accesible a través de observaciones ruidosas. Entonces es esencial estimar el valor actual de esa información y actualizar esta creencia sobre la base de evidencia adicional. [11]
• La evidencia indica que los conjuntos de red de neuronas que alcanzan estocásticamente son capaces de emular algoritmos poderosos para razonar frente a tal incertidumbre y llevar a cabo una inferencia probabilística.
• Estos modelos sugieren que los sistemas neuronales son adecuados para llevar a cabo la inferencia probabilística mediante el uso de elementos informáticos estocásticos, en lugar de deterministas. [11]

En resumen, la vida con todos sus elementos característicos de autoensamblaje ( espontáneo y motivado por la energía ), autorreplicación y cognición ( en todas sus formas graduales) parece haber surgido del control estocástico, compensando y apalancando el ruido. [12], [13], [14], [15]

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Figuras

Figura 1. Tres paradigmas de navegación diferentes. Muchas células móviles pueden dirigir su camino hacia un gradiente químico (representado en azul). Para lograr esta tarea no trivial, las células emplean estrategias distintas. (A) Las células detectan gradientes de concentración por comparación espacial (es decir, midiendo la concentración en su cuerpo y calculando el gradiente) o por comparación temporal (B, C) (es decir, midiendo la concentración en diferentes posiciones en el espacio a medida que se mueven). El molde de limo Dictyostelium es un ejemplo de quimiotaxis por comparación espacial; bacterias como Escherichia coli y esperma de invertebrados marinos emplean la comparación temporal. Existe una diferencia fundamental entre la quimiotaxis bacteriana y la quimiotaxis de esperma. Los espermatozoides nadan en caminos circulares y helicoidales; están expuestos a un estímulo de concentración periódico que codifica la dirección y la fuerza del gradiente de concentración. Los espermatozoides muestran respuestas de dirección deterministas que dependen de la modulación periódica de la curvatura de su trayectoria de nado, lo que da como resultado un gradiente ascendente de deriva. Por el contrario, la quimiotaxis bacteriana es intrínsecamente estocástica; bacterias como E. coli se someten a eventos de reorientación estocástica (episodios de caída), realizando así una caminata aleatoria genuina. Al reducir la frecuencia de los episodios de tambaleo cada vez que perciben una concentración creciente, su caminata aleatoria se sesga gradiente hacia arriba. [1]

Figura 2. Modos generales de decisiones binarias de destino celular. Los círculos grises representan celdas indiferenciadas antes de la elección del destino; Los círculos azules y rojos son células diferenciadas que han adquirido subtipos de destino. [2]

Figura 3 . Lectura cinética a prueba para reducir errores en la traducción de genes a proteínas. [4]

Figura 4 . Esquema de la agrupación del receptor en E. coli. Este agrupamiento de receptores aumenta la sensibilidad del dispositivo de detección molecular que permite a las bacterias detectar y amplificar la presencia de un gradiente de 1 molécula por micra en un fondo de 1000 moléculas por volumen celular. [5]

Figura 5 . El motivo de avance que puede ser coherente o incoherente. En cada caso, existe una organización de red diferente para crear un bucle feed-forward como se muestra en la imagen. Las entradas X e Y pueden combinarse utilizando una puerta lógica AND u OR, lo que proporciona diferentes propiedades dinámicas en cada caso. El ciclo de avance de alimentación coherente permite la creación de un retraso en la activación o en la desactivación dependiendo de la función lógica entre las dos entradas X e Y. Cuando la puerta lógica de salida es una función Y, el retraso aparece en la activación, mientras que la salida la puerta es una función OR, la demora aparece en la desactivación. Un ejemplo de bucle feed-forward caracterizado es el sistema fliA que fue utilizado por el equipo de París 2008 para crear un oscilador. En un bucle de avance de alimentación incoherente, las dos entradas de la última función de puerta tienen dos niveles lógicos diferentes; una molécula (molécula X, por ejemplo) es un activador, mientras que la otra molécula es un represor del promotor que controla la expresión de la salida. De esta forma, cuando la señal de entrada está activada, la expresión de la molécula X comienza a activar tanto los promotores que controlan la expresión de Y como Z; comienza la transcripción y aumenta la cantidad de moléculas Y y Z. Sin embargo, cuando la concentración de Y ha alcanzado su umbral de represión, la represión comienza y la concentración de la molécula Z disminuye a su estado estable. [6]

Figura 6 . Distribución estocástica de destinos celulares en bacterias y en fotorreceptores de insectos Panel izquierdo: Micrografía de fluorescencia que muestra células de B. subtilis que contienen una fusión de la secuencia codificante de GFP con el promotor de un gen bajo el control del regulador de competencia ComK. Las células se visualizaron con una mancha roja. La fluorescencia verde revela la subpoblación de células que están activadas para ComK. Panel derecho: Fotografía que muestra una retina de Drosophila adulta completa cuyos fotorreceptores R8 se tiñeron con anticuerpos contra el fotopigmento verde sensible Rh6 (verde) y el fotopigmento azul sensible Rh5 (azul). [7]

Figura 7 . Decisiones sobre el destino de las células autónomas de células El panel A ilustra la estocasticidad autónoma de células en una neurona olfativa de ratón. La neurona expresa un gen del receptor olfativo (rojo) con exclusión de todos los demás (azul, marrón, oscuro o verde claro, amarillo o rosa), incluido el otro alelo del gen “rojo”. La neurona olfativa de alguna manera instruye a su neurona objetivo en el bulbo olfatorio de su elección (flecha discontinua). El panel B ilustra la estocasticidad autónoma de células en un fotorreceptor de cono de visión de color de primate del viejo mundo. La elección de un fotorreceptor de cono para convertirse en M (verde) o L (rojo sensible) depende de la capacidad de una sola región de control de locus (LCR) ubicada aguas arriba de los genes L y M para contactar a uno de los dos genes. Si el LCR entra en contacto con el gen M, el cono se convierte en un cono M, y de manera similar para el gen L. Esto asegura que solo se expresa un gen en cada cono. Como el grupo LCR-ML se encuentra en el cromosoma X, solo hay una copia presente en los hombres y solo una está activa en las mujeres, debido a la inactivación del cromosoma X. [7]

Figura 8 . Modos de lograr un modelado robusto de morfógeno (A) La degradación morfogénica autoamplificada puede presentar un medio general para lograr robustez. (B) En la clase Wg de redes robustas, la señalización del morfógeno reprime la expresión del receptor, mientras que el receptor estabiliza el morfógeno. (C) En la clase Hh de redes robustas, la señalización del morfógeno activa la expresión del receptor, mientras que el receptor potencia la degradación del morfógeno. Por lo tanto, ambos mecanismos aseguran robustez usando el mismo principio de potenciación de la degradación de ligando en regiones de niveles altos de morfógenos [8].

Figura 9. A) Representaciones basadas en muestras de distribuciones de probabilidad. Distribución verdadera de una variable aleatoria y distribución aproximada (amarillo) basada en 20 muestras (arriba) y 200 muestras (abajo) B) Interpretación de la actividad de adición de dos conjuntos neuronales como muestras de una distribución de probabilidad sobre una variable aleatoria que cambia temporalmente v ( t). Se muestra un ejemplo para una variable aleatoria v (t) con dos estados posibles. Las líneas negras en los trazos superiores indican potenciales de acción en dos conjuntos (se muestran 5 neuronas por estado). Los trazos superiores a los picos muestran versiones filtradas con EPSP de estos picos (rojo: estado 1; azul: estado 2). Gráfico inferior: probabilidades estimadas para el estado 1 (rojo) y el estado 2 (azul) de acuerdo con la ecuación. (1) basado en la actividad de adición de 10 neuronas por estado. [11]

Figura 10 . a, sección transversal de un embrión temprano de Drosophila (aproximadamente 2 h después de la puesta del huevo) que muestra los tres dominios distintos de la expresión génica. Comenzando en la etapa 5, el dominio dorsal, que comprende aproximadamente 50 células, se subdivide para formar la amnioserosa y el ectodermo dorsal. Se muestran los genes de la red de patrones: Scw y Dpp son dos ligandos de clase BMP activantes; Sog es un inhibidor de ambos ligandos; Tsg es requerido para la inhibición de Sog de Dpp; y Tld es una proteasa que escinde a Sog. Tenga en cuenta que dpp, tld y tsg se expresan solo en la región dorsal (DR), mientras que la expresión de sog se limita al neuroectodermo (NE) y scw se expresa en todas las células. M, mesodermo. b, Activación de la ruta BMP, que induce diferentes destinos celulares en la región dorsal, visualizados por anticuerpos contra pMad. El perfil de activación se muestra en una vista dorsal de un embrión de tipo salvaje en la etapa 5. La activación se clasifica y alcanza su punto máximo en la línea media dorsal. El patrón de pMad se ensancha en los extremos del embrión, posiblemente debido a los efectos de borde t para modificar el patrón. Nuestro análisis se centra en el centro del embrión, donde la variabilidad entre diferentes embriones es limitada (aproximadamente 2 células). c, perfil de activación normalizado de embriones de tipo salvaje (promediados en n = 11 embriones) comparado con el de tres conjuntos de mutantes heterocigotos que contienen la mitad de la cantidad de Scw (n = 23), Sog (n = 14) y Tld (n = 11). También se muestra el perfil de activación de los embriones que sobreexpresan la proteína Tld uniformemente alrededor del embrión, utilizando el controlador Matalpha4-Gal4 (n = 33). Todos los embriones se recogieron a 25 ° C. d, perfiles de activación a 25 ° C y 18 ° C (n = 41). Esta variación de temperatura es biológicamente significativa, ya que el desarrollo es aproximadamente dos veces más lento a 18 ° C que a 25 ° C. Los embriones se recolectaron en diferentes momentos pero en la misma etapa de desarrollo para las dos temperaturas. Se muestra también el perfil de activación de un embrión que porta tres copias del gen dpp. [17]

Referencias

1. La célula espermática computacional, Trends in Cell Biology. Marzo del 2014
2. Decisiones del destino binario en neuronas diferenciadoras, Curr Opinion NeuroBiol, 2010.
3. Lectura cinética a prueba: un nuevo mecanismo para reducir los errores en el proceso biosintético que requiere alta especificidad, 1974
4. Bioquímica 465, primavera de 2006
5. Conectividad proteica en complejos receptores de quimiotaxis, 2015
6. Una Introducción a la Biología de Sistemas: Principios de Diseño de Circuitos Biológicos Uri Alon, 2006
7. Estocasticidad y destino celular, 2008.
8. La degradación autoprogramada del ligando subyace a la robustez de los gradientes de morfógeno, 2003
9. Mecanismos estocásticos de especificación del destino de la célula que producen resultados aleatorios o robustos, 2010.
10. Dinámica Neural como Muestreo: Un Modelo para Computación Estocástica en Redes Recurrentes de Nebulizaciones Spiking, 2011
11. Ensambles de neuronas Spiking con ruido soportan la inferencia probabilística óptima en un entorno dinámicamente cambiante, 2014
12. ¿Qué es la conciencia?
13. ¿Qué tan cerca están los científicos para crear vida?
14. ¿Cuál es la maquinaria molecular que ‘camina’ sobre andamios / microtúbulos dinámicos de las células durante la mitosis?
15. ¿Cuántas neuronas se necesitan para crear una entidad consciente?
16. ¿Qué es un proceso estocástico? En teoría de la probabilidad , una estocástico proceso , o a menudo proceso aleatorio , es una colección de variables aleatorias , que representan la evolución de algunos sistema de valores aleatorios a lo largo del tiempo Proceso estocástico
17. Robustez del gradiente de morfógeno de MBP en el patrón embrionario de Drosophile, Nature 2002