¿Por qué el retrovirus es más oncogénico que el lentivirus?

Como Lynn Huang señaló en su respuesta, los lentivirus son en realidad retrovirus (específicamente, uno de los siete géneros de la familia Retroviridae), por lo que, en apariencia, esta es una pregunta bastante extraña. ¿Cómo pueden los retrovirus ser más oncogénicos que los retrovirus? Sin embargo, hay algo de historia aquí que probablemente explica la confusión, principalmente porque la terminología de los vectores virales de la terapia génica es estúpida. Pero hay más que eso.

Una de las cosas más interesantes acerca de los retrovirus es su capacidad para insertar su ADN en el ADN de la célula huésped, una habilidad única entre los virus eucariotas. Esta capacidad significa que pueden ser muy útiles como vectores para la terapia génica: simplemente reemplaza la mayor parte del genoma viral con un gen que tu paciente necesita, adhiere los virus que contienen tu gen al paciente y sus células ahora tienen ese gen en su ADN . Brillantemente simple en el papel, increíblemente difícil y arriesgado en la práctica.

La primera generación de vectores retrovirales para terapia génica se basó principalmente en un tipo particular de retrovirus encontrado en ratones, virus de la leucemia murina o MLV. Como puede adivinar a partir de la inclusión de “leucemia” en el nombre, las MLV son bastante oncogénicas, y esto condujo a algunos resultados desastrosos de ensayos clínicos. Entonces, ¿por qué MLV causa cáncer? Existen varios mecanismos diferentes, pero los que importan para esta historia se pueden resumir en esto: un retrovirus inserta su ADN en o cerca de un gen que puede afectar el desarrollo del cáncer y arruina la forma en que funciona. Este proceso se llama mutagénesis insercional, y sucede que MLV es especialmente bueno en eso, porque MLV tiene una tendencia a insertarse en los promotores de genes, que es justo donde no quieres que esté si no estás de humor para el cáncer De todos modos, en retrospectiva, MLV no era un vector candidato ideal para la terapia génica.

Después de mucha búsqueda espiritual, los investigadores comenzaron a usar vectores basados ​​en el VIH en lugar de MLV. Por qué el VIH? Porque, aunque el VIH puede provocar cáncer, lo hace a través de un mecanismo muy diferente al MLV. En lugar de causar directamente cáncer mediante mutagénesis insercional, el VIH causa cáncer al matar su sistema inmunitario (SIDA), lo que permite que otros virus oncógenos se repliquen y causen cáncer. Es bastante fácil diseñar un vector viral basado en el VIH que no cause SIDA, por lo que parecía una apuesta mucho mejor para la terapia genética que el MLV. A estos nuevos vectores se los llamó eufemísticamente “vectores lentivirales” porque no se les quiere decir a sus pacientes que se están inyectando VIH y, de hecho, el VIH es un lentivirus.

Ahora bien, de aquí proviene la confusión; Por razones que permanecen inescrutables para mí, la convención entre científicos es llamar a los vectores retrovirales basados ​​en MLV de primera generación simplemente ‘vectores retrovirales’, mientras que los vectores retrovirales basados ​​en VIH de 2ª generación se llaman ‘vectores lentivirales’ y no vectores retrovirales. En el uso científico / médico común, ‘vector retroviral’ siempre significa MLV, y nunca lentivirus. Sí, es tonto.

Por lo tanto, aunque la pregunta “¿por qué los retrovirus son más oncogénicos que los lentivirus?” Es algo absurda, por no mencionar mal fundamentada (ya que los lentivirus son bastante oncógenos), la pregunta de por qué los “vectores retrovirales son más oncógenos que los vectores lentivirales” tiene sentido, al menos científicamente si no lingüísticamente.

Por supuesto, nada de eso realmente responde la pregunta. ¿Por qué el VIH es tan malo como para causar mutagénesis por inserción? Parece ser, al menos en parte, porque el VIH no tiene el gusto de MLV por insertarse al lado de los sitios de inicio de la transcripción, pero aún no se comprende del todo. Hay algunas investigaciones actuales que sugieren que el dogma de que el VIH nunca causa cáncer mediante la mutagénesis por inserción puede no ser cierto; todavía es algo especulativo, ya que nadie ha encontrado un caso de cáncer causado inequívocamente por una inserción del VIH, pero creo que la gente de la terapia génica debe saber que la mutagénesis por inserción puede ocurrir de vez en cuando con vectores lentivirales.