¿Qué controla el ciclo celular?

¿Qué controla el ciclo celular?

Lo siguiente es algo que comencé a trabajar hace un tiempo, pero nunca terminé.

Regulación del ciclo celular eucariótico

Introducción

Cyclins

Como su nombre indica, las ciclinas son un grupo de proteínas cuyas concentraciones “ciclan” repetidas veces hacia arriba y hacia abajo a lo largo de múltiples rondas de división celular (una “arriba” y una “baja” por ciclo celular).

Cdks

Las cdk (quinasas dependientes de ciclina) son proteínas quinasas que requieren la unión de ciclinas para activarse (una proteína quinasa es una proteína que fosforila a otras proteínas). Su concentración permanece relativamente constante durante toda la división celular.

Cdk1 (Cdc2)

Cdk1 (ciclina-dependiente quinasa 1) y Cdc2 (célula-división-ciclo 2) son dos nombres para la misma proteína: el primer nombre es el más nuevo, pero puede ver en la literatura (especialmente para los genes y las proteínas que se nombraron antes del cambio de nombre de Cdc2 a Cdk1). Cdk1 es una Cdk mitótica que se encuentra en todos los eucariotas estudiados y está muy conservada: Cdc2 humano es aproximadamente 60% a 65% idéntico al homólogo de levadura, y el gen cdc2 humano puede rescatar levaduras con un gen no funcional.

MPF

El MPF (factor promotor de la maduración) es un complejo Cdk1-ciclina B que hace que las células salgan de G2 y entren a la mitosis.

Transición G1-S

El punto de restricción

En animales multicelulares, las células permanecen en G1 (o G0) hasta que reciben un mensaje para comenzar la división: es decir, se les debe indicar que pasen por el punto de restricción antes de que comience el ciclo celular. E2F es un factor de transcripción que activa la transcripción de genes necesarios para la replicación del ADN, como el gen de la ciclina E. ciclina E se combina con Cdk2 para formar complejos Cdk2-ciclina E, que activan hembras MCM en orígenes de replicación, desencadenando la iniciación de la síntesis de ADN .

Sin embargo, en G1 (y G0), aunque E2F se une a sus secuencias de ADN diana, se inactiva al unirse a la proteína inhibitoria Rb (el gen Rb es un gen supresor tumoral. Recibe su nombre del retinoblastoma, el primer cáncer se sabe que es causado por mutaciones en el gen). El punto de restricción se pasa cuando Rb se disocia del factor de transcripción E2F, permitiendo que E2F comience a activar los genes necesarios para la replicación del ADN.

1. La unión de los factores de crecimiento a los receptores de la superficie celular inicia una vía Ras / Raf / MEK / ERK que conduce a la síntesis de ciclina D, y por lo tanto la formación de Cdk4, 6 / ciclina D (que consiste en Cdk4 o Cdk6 complejado con ciclina D), que también se llama complejo G1 Cdk-ciclina. La ciclina D se degrada rápidamente, por lo que está presente solo cuando la célula está siendo estimulada activamente por los factores de crecimiento.

2. El complejo G1 Cdk-ciclina activado luego fosforila la proteína Rb.

3. La proteína Rb fosforilada se disocia de E2F.

4. El factor de transcripción E2F liberado activa los genes necesarios para la síntesis de ADN, lo que lleva a la transición G1-S.

5. Más tarde, durante la mitosis, Rb se defosforila y se vuelve a unir a E2F, inactivándolo.

Transición G2-M

1. La concentración de Cdk1 permanece relativamente constante.

2. Por otro lado, la concentración de ciclina mitótica (ciclina B) aumenta gradualmente durante G1, S y G2.

3. Al final de G2, se ha alcanzado un umbral crítico de ciclina mitótica: la ciclina B se une a Cdk1 para formar complejos mitóticos de Cdk-ciclina (Cdk1-ciclina B); sin embargo, están inactivos.

a. Dos fosfatos se agregan a Cdk1 (del complejo mitótico Cdk-ciclina) por una proteína quinasa llamada Wee1. La adición de estos fosfatos conduce al bloqueo del sitio activo de Cdk1.

segundo. Un fosfato se agrega a un sitio activador de Cdk1 (del complejo mitótico Cdk-ciclina) mediante CAK (cinasa activadora de Cdk), que es un complejo Cdk7-ciclina H. Sin embargo, los dos fosfatos inactivadores todavía causan que el sitio activo de Cdk1 se bloquee. Ambos deben eliminarse para que el fosfato activante produzca Cdk1-ciclina B activada.

4. El punto de control de replicación de ADN

Siempre que la replicación del ADN no sea completa, las proteínas asociadas con la replicación del ADN inactivan una fosfatasa llamada Cdc25 que se necesita para progresar (una fosfatasa es una proteína que elimina uno o más grupos de fosfato de proteínas u otras moléculas). Una vez que se completa la replicación del ADN, la inactivación de la fosfatasa cesa y se vuelve activa.

a. La fosfatasa activa Cdc25 elimina los dos fosfatos inactivadores de Cdk1 en el complejo Cdk1-ciclina B: como resultado, se activa la Cdk-ciclina mitótica.

segundo. Una de las acciones de la Cdk-ciclina mitótica activada es fosforilar, y de ese modo activar, Cd25, la fosfatasa que activa la Cdk mitótica. Esta activación recíproca produce un ciclo de retroalimentación positiva.

5. La Cdk-ciclina mitótica activada fosforila varias proteínas que desencadenan tres eventos principales de la profase.

a. Condensación de cromosomas

La Cdk-ciclina mitótica activada fosforila un complejo multiproteico llamado condensina, que luego contribuye a la condensación de la cromatina uniendo el ADN y enrollándolo en supercoils.

segundo. Formación del huso mitótico (probablemente)

La Cdk-ciclina mitótica activada parece fosforilar los MAP (proteínas asociadas a microtúbulos) que facilitan el ensamblaje del huso mitótico.

PRECAUCIÓN: El acrónimo MAP tiene otro significado en la biología celular: las MAP quinasas son proteínas quinasas activadas por mitógenos y desempeñan un papel en el desencadenamiento de la división celular.

do. Desglose de la envoltura nuclear (no ocurre en algunos eucariotas extremadamente simples)

La Cdk-ciclina mitótica activada fosforila las proteínas laminares de la lámina nuclear, a la que está unida la membrana interna de la envoltura nuclear. La fosforilación de las proteínas de lamin provoca que se despolimericen, rompiendo la lámina nuclear y desestabilizando la envoltura nuclear.

La Cdk-ciclina mitótica activada también fosforila proteínas en la membrana nuclear interna y el complejo de poro nuclear, causando que los complejos de poro nuclear se descompongan y que la membrana nuclear interna se separe de las laminas y la cromatina.

Transición Metafase-Anafase

El punto de control de ensamblaje del eje

Las células en metafase no progresarán a anafase hasta que todos los cromosomas estén unidos a los microtúbulos cinetocoro de ambos polos.

1. Una señal de “espera” es transmitida por cinetocoros cromosómicos que no están unidos a microtúbulos cinetocórficos.

a. Las proteínas de las familias Mad y Bub se acumulan en cinetocoros sueltos.

segundo. En los cinetocoros, las proteínas Mad y Bub se convierten en complejos de Mad-Bub.

do. Los complejos Mad-Bub se difunden lejos de los cinetocoros.

re. Los complejos gratuitos Mad-Bub se combinan con Cdc20, inactivándolo.

2. Una vez que todos los cinetocoros cromosómicos se unen a los microtúbulos, la señal de “espera” finaliza.

a. Mad y Bub ya no pueden acumularse en los cinetocoros cromosómicos, lo que impide la formación de complejos de Mad-Bub.

segundo. La reducción del número de complejos de Mad-Bub conduce a Cdc20 cada vez más activada.

3. Cdc20 activado se une ay activa el complejo promotor de anafase (APC). APC es una ubiquitina ligasa E3, un complejo de proteínas que une un péptido llamado ubiquitina a otras proteínas (que es el primer paso para detectar un degradación por un proteasoma).

4. La APC activada ubiquitina una proteína llamada securin, que tiene como objetivo la destrucción.

NOTA: APC activado también ubiquitinates ciclina mitótica, que se dirige a la degradación por proteasomas. Esta degradación de la ciclina B conduce a una disminución continua de su concentración y una desactivación concomitante de Cdk1.

5. Normalmente, la proteína securin se une e inhibe una proteasa (una proteína que digiere otras proteínas hidrolizando enlaces peptídicos) llamada separasa: la degradación de securin conduce a la liberación de separasa activa.

6. La separasa liberada escinde las proteínas, llamadas cohesinas (en particular, una subunidad proteica de la cohesina llamada Scc1), que mantienen unidas las cromátidas hermanas: la escisión de las cohesinas permite que las cromátidas hermanas se separen, permitiendo la transición de metafase a anafase.

7. NO SE MENCIONA CÓMO O CUÁNDO, PERO EL COMPLEJO PROMOTOR DE ANÁLISIS DEBE SER DEPHOSFORYLATED EN ALGUN POINT

OTRAS NOTAS PARA SER INCORPORADAS

1. La función Cdk2-ciclina A es la progresión de las células a lo largo de la fase S

2. Cdk1-cyclin A está involucrado en la transición S-G2

3. Los ratones sin Cdk2, Cdk4 y Cdk6, pero con Cdk1, pueden pasar por el ciclo celular. Cdk1 puede unir todas sus ciclinas y funcionar en consecuencia, sustituyendo a las otras. Los ratones con los otros Cdk pero que carecen de Cdk1 no pueden desarrollarse. Entonces en los mamíferos, Cdk1 es la única Cdk esencial (que es el caso en las levaduras también).

Fuentes referenciadas

1. “El mundo de la célula: Séptima edición”, Wayne M. Becker, y col., Pearson / Benjamin Cummings, 2009, p585-590.

2. “The Cell: A Molecular Approach: Fifth Edition”, Geoffrey M. Cooper y Robert E. Hausman, Sinauer Associates, 2009, p659-680.

3. El complejo de cohesina y sus funciones en la biología de los cromosomas, Jan-Michael Peters, Antonio Tedeschi y

Julia Schmitz, Genes & Dev. 2008. 22: 3089-3114

“Es importante destacar que [en la levadura] una de las subunidades de la cohesina, Scc1, es escindida normalmente por la proteasa separasa durante la metafase de cada ciclo celular, y este evento es necesario y suficiente para liberar la cohesina de los cromosomas y disolver la cohesión entre las cromátidas hermanas ( Uhlmann et al. 1999, 2000) “.

“Sorprendentemente, los complejos de SMC también existen en bacterias, donde una sola proteína SMC se ensambla en un homodímero que puede asociarse con una subunidad de kleisina (Britton et al., 1998; Melby et al., 1998; Moriya et al., 1998; Mascarenhas, et al., 2002 Schleiffer et al., 2003). Además, estas proteínas tienen funciones importantes en la estructuración del ADN en los nucleoides de las bacterias y en la segregación cromosómica bacteriana. El descubrimiento de que los complejos de SMC existen en procariotas implica que estas proteínas han existido antes que las histonas, y el mecanismo a través del cual las proteínas de SMC estructuran el ADN debe, por lo tanto, ser mucho más antiguo que la organización del ADN por los nucleosomas “.