El ciclo Kreb ocurre en el cáncer. Sin embargo, en algunas células cancerosas, los azúcares se derivan a través de diferentes vías, algunas de las cuales están asociadas con el cáncer, esto no significa que no ocurra, significa que menos cosas van en esa dirección. Esta es una forma bastante común de malinterpretar los resultados de los experimentos metabólicos.
Creo que tenemos que volver a la razón por la cual las personas piensan que el Ciclo de Kreb no está activo. El efecto de Warburg observa que las células cancerosas generalmente obtienen gran cantidad de su energía a través de la glucólisis a través de la fermentación del ácido láctico en lugar de la fosforilación oxidativa. La hipótesis generalmente admitida es que las mutaciones reunidas en las células cancerosas crean un ambiente anaeróbico donde la fermentación es preferible a la respiración.
Por lo tanto, cuando las personas explican lo que está sucediendo, es en una respuesta en blanco y negro que el azúcar pasa al lactato y, por esa lógica, no entra en el ciclo de Kreb. Lo que realmente quieren decir es que parte de la glucosa se desvía hacia una vía diferente. Como un aparte, la hipótesis de Warburg propuso que el efecto Warburg es una causa y no un efecto del cáncer. Esto generalmente no es compatible con los datos actuales.
¿Qué está pasando exactamente? En resumen, bastante. Trabajando en el siguiente esquema, brevemente:
- La glucosa puede pasar por la ruta de la pentosa fosfato a través de la glucosa 6-fosfato, donde pasa a la biosíntesis en lugar de la producción de energía. (rojo) [1] [2]
- Debido a la sobreexpresión de la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), la glucosa se puede convertir en biosíntesis de serina y glicina (naranja) [3]
- Los entornos anaeróbicos y las deficiencias con el supresor tumoral Von Hippel-Lindau pueden reducir el flujo a Acetyl-CoA (azul) [4]
- El ciclo de Kreb es realmente muy activo. Sin embargo, en lugar de obtener su carbono de la glucosa, proviene de la glutamina / glutamato que se alimenta en el citrato a través de la ruta de la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) y eso entra en la síntesis de lípidos. (púrpura) [5]
- La pérdida de mutaciones funcionales en fumate-hidratasa en combinación con ambientes hipóxicos puede dar como resultado la acumulación de fumarato y succinato que luego desvían el carbono a través de la alanina y finalmente la ruta de la hemooxigenasa (HMOX) . (verde) [6]
Resumen de los cambios metabólicos en el cáncer [7]
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En resumen, están pasando muchas cosas con el ciclo de Kreb. Sin embargo, debido a cambios ambientales y genéticos, el flujo de glucosa en la ruta se reduce junto con otras fuentes de carbono.
Esto no es exactamente un fenómeno que está limitado a las células cancerosas. En términos generales, cuando las células crecen rápidamente, es más importante tener un acceso rápido a la energía en lugar de un uso eficiente de la energía. En la mayoría de las biotecnologías de mamíferos y bacterias, durante la fase de registro, la fermentación es la principal fuente de energía antes de que las células cambien a respiración aeróbica en la fase de retraso. Tenga en cuenta que durante el crecimiento, la glucosa se desvía hacia la biosíntesis de NTP y lípidos. En fase estacionaria, las células realmente consumirán lactato.
Flujo metabólico en células CHO en diferentes fases de crecimiento. [8]
En resumen, el efecto Warburg no es el resultado de la inactivación del ciclo de Kreb, es un producto de las fuentes de alimentos que trabajan alrededor del ciclo de Krebs.
Notas a pie de página
[1] La isoforma de empalme M2 de piruvato cinasa es importante para el metabolismo del cáncer y el crecimiento tumoral.
[2] La piruvato quinasa M2 promueve la síntesis de serina de novo para mantener la actividad de mTORC1 y la proliferación celular.
[3] http://www.nature.com/ng/journal…
[4] El metabolismo reductor de la glutamina por IDH1 media la lipogénesis bajo hipoxia.
[5] El metabolismo reductor de glutamina por IDH1 media la lipogénesis bajo hipoxia.
[6] Haem oxigenasa es sintéticamente letal con el fumarato supresor hidratasa.
[7] Perfiles de redes metabólicas para estudiar el metabolismo del cáncer.
[8] Análisis de flujo metabólico de células CHO en las fases de crecimiento y no crecimiento utilizando trazadores isotópicos y espectrometría de masas.
