¿Cómo codifica el ADN la diferenciación celular?

EDITAR: Estoy reestructurando esta respuesta para que sea más completa y menos pesada en los términos técnicos. A veces me atrapa en la jerga que supongo que todos están familiarizados con los términos utilizados en biología del desarrollo, pero ese no es necesariamente el caso. Espero que lo que sigue aclare lo que mi respuesta anterior dejó sin respuesta. Podrás encontrar mi respuesta anterior, marcada como tal, en la parte inferior. Me gustaría agradecer a Henry KO Norman por pedir aclaraciones sobre algunas partes ambiguas de mi respuesta. Estos comentarios fueron muy útiles para mejorar la calidad de esta respuesta.

Entonces, para reiterar, la pregunta era “¿Cómo codifica el ADN la diferenciación celular y cómo las células” saben “en qué convertirse?” En otras palabras, ¿cómo sabe una célula cutánea convertirse en una célula de la piel, en lugar de convertirse en una célula muscular? o célula sanguínea, etc.

Tenga en cuenta que todas las células tienen el mismo ADN, y es el perfil de expresión genética lo que hace que cada célula se vea diferente. Por ejemplo, una célula de la piel se verá como una célula de la piel porque expresa diferentes genes (produciendo proteínas diferentes) que una célula muscular. No todos los genes se expresan en todos los tipos de células. Una célula madre es una célula indiferenciada, es decir, una célula que tiene el potencial de diferenciarse en cualquier tipo de célula humana.

Entonces, ¿cómo saben las células madre qué genes expresar para convertirse en una célula específica?

Aquí es donde los factores maternos entran en juego. Los factores maternos son productos de la expresión génica materna durante la ovogénesis (producción de huevos). El huevo contiene un montón de factores maternos que pueden ser micro ARN (miRNA) ARN cortos de interferencia (siRNA), factores de transcripción o ligandos que se unen a los receptores celulares para desencadenar cascadas de señalización en la célula que dan lugar a la activación de genes específicos que le dicen a la célula en qué convertirse.

En otras palabras, estos factores maternos le dicen a la célula en qué debería convertirse. En otras palabras, los factores maternos determinan el destino de la célula madre.

Pero no es tan simple como el factor materno A le dice a la célula que se convierta en una célula de la piel, y el factor materno B le dice a la célula que se convierta en una célula muscular, y así sucesivamente. Los factores maternos son realmente importantes para determinar el destino general de las regiones del embrión, como las regiones dorsal o ventral, de las que hablaré con más detalle a continuación sobre el pez cebra ( Danio rerio ) ya que tuve un curso completo de laboratorio enfocado en el desarrollo de estos pequeños muchachos

Ahora, una de las primeras etapas importantes del proceso de desarrollo es el patrón dorsal-ventral, ya que se deciden los destinos de las células que formarán los principales tipos de tejido. Las células del destino dorsal se convertirán en cosas como el notocordio, mientras que los destinos más ventrales serán los progenitores sanguíneos, etc.

El lado dorsal del embrión está determinado por la entrada de esperma. El espermatozoide que entra al óvulo hace que los factores maternos dorsales se muevan desde el polo vegetal del embrión al lado dorsal futuro, y los factores ventrales al lado ventral del embrión.

El lado dorsal está marcado por algo conocido como el escudo embrionario (o dorsal) en el embrión del pez cebra como se muestra por la flecha negra.

Ahora, antes de entrar en detalles sobre cómo se establece esto, debo presentar el camino de Wnt. Con el tiempo, voy a dejar que esta figura resuma el camino.

Básicamente, si un ligando Wnt se une al receptor Frizzled y causa la expresión de genes que establecerán un destino dorsal en las células de esa región. Un factor materno (Wnt8a) es el responsable de la formación del lado dorsal a través de la señalización de Wnt. Los patrones de expresión de la vía inducida por Wnt8a están restringidos al sitio del futuro centro dorsal a través de los inhibidores de Wnt proporcionados por la madre, Sfrpla y Frzb (Lu et al., 2011).

Uno de los genes activados por la vía de señalización de Wnt8a es el gen de goosecoide que establece directamente el destino dorsal de las células en la región del escudo (Satchel et al., 1993). El tratamiento con litio de los embriones en etapas tempranas da como resultado una hiperdulceralización del embrión (es decir, todas las células embrionarias se marcan como destino dorsal) al provocar la activación de la vía Wnt sin la presencia de Wnt8a al inhibir el complejo de destrucción de B-catenina (ver figura A) (Klein y Melton, 1996). La siguiente figura proviene de un viejo experimento mío que analiza el efecto de la exposición al litio en diversas etapas del desarrollo embrionario. Esta figura muestra el control de etapa temprana y embriones expuestos. Consulte la leyenda de la figura para ver el control y el fenotipo alterado. Básicamente, la sobreactivación de la vía Wnt da como resultado que todas las células del embrión establezcan un destino dorsal. El embrión no sobrevive mucho después de esto.

Las últimas etapas del proceso de patrón dorsal-ventral se rigen por gradientes opuestos de activación de la vía Nodal y BMP (Thisse y Thisse, 2015).

Al igual que la vía Wnt, estas dos vías se activan por factores maternos.

Thisse y Thisse, argumentan que el eje embrionario está organizado de tal manera que la vía BMP induce destinos ventrales, mientras que Nodal activa genes determinantes dorsal que también son antagonistas de BMP (2015). El eje está formado por un gradiente de determinantes ventrales inducidos por BMP (como bmp7 / snailhouse, bmp2b / swirl, bmp4 ) que van desde el lado ventral más hacia el centro, y un gradiente de antagonistas de BMP inducidos nodal (como chordin y noggin ) desde el extremo dorsal hacia el centro (Thisse & Thisse 2015, Mullins et al., 1996, Schmidt et al., 2000). Las proporciones dentro de este gradiente son las que determinan el destino de los tejidos en un determinado lugar a lo largo del gradiente. Otro gradiente importante es el de los antagonistas inducidos por Wnt de los genes determinantes dorsales tales como chordin, boz / dharma, goosecoid y noggin que promueven los destinos posteriores del embrión mediante la inhibición de los genes mencionados en las regiones posteriores (Thisse & Thisse, 2015).

Ahora, el chordin es un gen bastante importante en sí mismo porque causa la diferenciación de las células dorsales en el notocordio y otros destinos dorsal. En un experimento en el que reduje los niveles de chordin usando morfolinos (oligonucleótidos que bloquean la traducción del mRNA de cordina ) y el desarrollo del embrión de pez cebra se interrumpió significativamente.

Esta figura muestra el pez cebra de control (tipo salvaje / normal) a las 24 horas después de la fertilización (A) y 48 horas después de la fertilización (B), y también los morphants de acordeón (con niveles bajos del gen de la cordina expresados) a 24 hpf (C) y 48 hpf (D). Se puede ver que el desarrollo del ojo, el desarrollo de la notocorda, el desarrollo de la cola y el somito (progenitores musculares) son bastante desordenados en ausencia de niveles normales de cordina . El gen de la Cordina es, por lo tanto, esencial para decir a las células de la región dorsal que se desarrollen en los tipos de células que eventualmente dan lugar a las características que faltan en los embriones de morfante.

Otro gen que es importante para el desarrollo de la notocorda en las regiones dorsal es el gen sin cola , ntl. Como probablemente ya puedas adivinar, también disminuí la expresión de ntl para ver qué pasaría. La figura describe claramente que ningún morfante de cola tiene una notocorda subdesarrollada, somitas posteriores de forma anormal y una cola corta. Esto sugiere que ntl es un gen importante que le dice a las células dorsal que se diferencien en la notocorda.

Al mismo tiempo que el proceso de patrón dorsal-ventral que acabo de describir, se produce otro proceso clave conocido como extensión convergente para organizar y localizar los tejidos específicos del embrión. Los movimientos convergentes de extensión estrechan las capas germinales mediolateralmente mientras las alargan anteroposteriormente. Warga y Kimmel categorizaron los movimientos celulares embrionarios en intercalaciones de células radiales que mezclan células blastodérmicas profundas con otras más superficiales, Involución que pliega el blastodermo en dos capas celulares, epiblasto e hipoblasto, e intercalaciones de células mediolaterales en el epiblasto e hipoblasto que median la convergencia y extensión movimientos hacia el lado dorsal de la gastrula (Warga y Kimmel, 1990). Tada y Heisenberg describieron además los movimientos CE con respecto a los destinos celulares específicos y sus movimientos.

Movimientos de CE en el embrión de pez cebra (Tada y Heisenberg, 2012) .

Durante la gastrulación, las células progenitoras del mesoendorme se internalizan en el margen del anillo germinal y posteriormente migran hacia el polo animal. Las primeras células que se internalizan en la región del escudo son progenitores de la placa precordal, seguidos por las células progenitoras del notocordio formador. Las células progenitoras de la placa precodal migran como un grupo de células altamente cohesivo. Una vez que todas las células progenitoras de la placa precordal se han internalizado, la placa precordal se mueve como una lámina celular en forma ovalada en una trayectoria recta lejos del margen del anillo germinal.

En la etapa de midgastrula (75% epiboly 7-8hpf), los progenitores de la placa precordal experimentan migración colectiva, mientras que los progenitores notocorda se someten exclusivamente a la intercalación de ML. Al mismo tiempo, los progenitores del mesodermo lateral (somitas presuntivos) comienzan el movimiento de convergencia y experimentan una migración colectiva hacia la línea media. Más cerca de la notocorda presunta, los progenitores del mesodermo lateral también inician la intercalación de células ML.

En la etapa del tailbud, las células de la placa precordal alcanzan la región de la cabeza, y la notocorda se extiende a lo largo del eje AP. Dentro de la placa precordal formadora, las células en el borde anterior están altamente polarizadas y forman diferentes tipos de protuberancias celulares, como lamelipodia y ampollas que están orientadas en la dirección de su movimiento.

Se han reportado mutaciones que afectan los movimientos morfogenéticos en el embrión de pez cebra. De importancia crítica para CE son los mutantes de trilobites que se describió que tenían un eje corporal corto, notocorda y somitas que son más anchos en el eje mediolateral pero comprimidos en el eje AP (Hammerschmidt et al., 1996). Estudios posteriores de los mutantes de trilobites revelaron la importancia del estrabismo en CE y los movimientos neuronales durante la gastrulación (Jessen et al., 2002). Strabismus o Vangl2 es una proteína transmembrana que sirve como un interruptor regulador para suprimir la señal Wnt canónica y potenciar la señal de polaridad celular plana (Axelrod 2002, Torban et al., 2004). En la figura B se describe la vía de señalización Wnt no canónica requerida para la polaridad celular planar y, en última instancia, la extensión convergente. El papel del estrabismo en esta vía es decidir el camino por el que la señal descenderá dado que los estímulos provienen de Wnts canónicos. como Wnt8a, o Wnts no canónicos como Wnt 5 y Wnt 11 (Jessen et al., 2002). La activación de la vía Wnt no canónica daría como resultado la expresión de genes importantes para la polaridad celular planar, que se ha demostrado que es fundamental para el proceso de extensión convergente (Gray et al., 2011). Además, se informa que este proceso está regulado por la misma actividad de BMP que determina los destinos ventrales del embrión de pez cebra (Myers et al., 2002).

Wnt5 y Wnt11 son factores proporcionados por la madre al igual que Wnt8a, lo que enfatiza aún más que los factores maternos son las proteínas moduladoras clave en lo que respecta a la diferenciación celular.

La interrupción de los movimientos CE al inhibir esta vía da como resultado embriones realmente desordenados. En particular ciclopía, desarrollo anormal de los somitas y otras anormalidades en la cola.

Aquí puedes ver figuras in situ que rotulan los tejidos en embriones de tipo salvaje y morphant. Puede ver que el desarrollo está muy desorganizado en los embriones con señalización Wnt no canónica ineficaz.

En términos de desarrollo muscular, Devoto et al. (1996) encontraron dos poblaciones de precursores musculares encontradas medialmente y lateralmente a la notocorda. Describieron las células medial o adaxial como células cuboidales grandes adyacentes a la notocorda que expresan myoD . Después de la formación de somitas, migran radialmente desde la notocorda, convirtiéndose en una capa superficial de células musculares y se diferencian en fibras musculares lentas. Un subconjunto de células adaxiales se convierten en pioneros musculares engrasados mientras que la población lateral de células en la placa segmentaria (células presomíticas laterales) que son más pequeñas, de forma más irregular, permanecen profundas en el miotoma y se diferencian en fibras musculares rápidas (Devoto et al. ., 1996). Un estudio posterior atribuyó la inducción de fibras musculares de contracción lenta a la notocorda, lo que influye en el destino de las células adaxiales mediante la expresión de Sonic hedgehog (shh) (Blagden et al., 1997).

Sonic hedgehog es un ligando importante en la vía de señalización de hedgehog sónico, que gobierna los destinos del tejido muscular. En ausencia de Sonic Hedgehog, una proteína transmembrana de la superficie celular llamada Patched actúa para prevenir la alta expresión y actividad de un receptor llamado Smoothened (smu). Cuando extracelular, notocorda-excretado, Shh está presente, se une e inhibe a Patched, permitiendo que Smoothened se acumule e inhiba la escisión proteolítica de la proteína activadora de Gli. La proteína activadora Gli luego se acumula en el citoplasma hasta que se transloca al núcleo, activando de manera efectiva los genes responsables de inducir el destino del contracción lenta. En ausencia de Shh , los genes responsables de inducir el destino del músculo de contracción lenta son reprimidos. Barresi et al., Identificaron que el producto del gen omitido de músculo lento (smu ) (Smoothened) fue requerido para la ruta de señalización de hedgehog (2000). Las mutaciones en el gen omitido de músculo lento conducen a la pérdida de la señalización de hedgehog y a una reducción severa de las fibras musculares lentas, la pérdida completa de pioneros musculares engrasados ​​y ciclópicos parciales (Barresi et al., 2000). Un estudio posterior identificó otro factor de transcripción importante (Blimp-1) aguas abajo de la vía de señalización shh , que induce el desarrollo de fibras musculares lentas en respuesta a la señalización de hedgehog (Baxendale et al., 2004).

Otras vías de señalización reguladas de maneras similares (como Notch) son importantes en el desarrollo de los tejidos neuronales.

CONCLUSIÓN

La diferenciación celular durante el desarrollo es un proceso muy complejo que depende de varias cosas. A saber, los factores maternos impulsan la expresión de genes que establecen los destinos iniciales (dorsal / ventral) del embrión. Estos tejidos diferenciados expresan más genes que causan la diferenciación de las células vecinas en otros tipos de células. Todo está entrelazado. Es importante tener en cuenta los procesos de Convergent Extension y Dorsal-Ventral que determinan en qué se diferencian las células, y cómo migran y llegan a los lugares en los que se supone que resultan en la forma, forma y fenotipo del organismo. Estos procesos son inducidos por factores maternos que activan genes caseros que deciden la morfología general del embrión.

Habiendo dicho eso, también estudié el pez cebra como modelo del Síndrome de Alcohol Fetal.

Sí, esos son todos embriones de 48hpf. La parte inferior muestra un embrión expuesto a 0,25% de EtOH (etanol). Creo que dice mucho sobre por qué no debes beber cuando estás embarazada.

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RESPUESTA ANTERIOR

Eso en realidad no está definido por el ADN, sino más bien por otros factores maternos que se encuentran en el huevo. Estos factores junto con otras condiciones que entran en juego modulan la diferenciación celular. Los genes que se activan deciden en qué se convertirá la célula, pero qué genes se activan depende de factores ambientales y genes de efectos maternos y sus productos que se encuentran en el huevo.

EDITAR: Mi respuesta fue un poco ambigua al principio, he agregado mi respuesta a los comentarios que con suerte borran cualquier confusión.

La diferenciación embrionaria y la diferenciación adulta son dos procesos completamente diferentes. No hay diferenciación en los adultos ya que el destino de la célula ya se había decidido en el embrión. La diferenciación celular en células adultas (como en hematopoyética) depende de factores que son los productos génicos de otras células o tejidos. Por ejemplo, las células B se diferencian en células B plasmáticas que bombean anticuerpos porque las células T auxiliares inducen a hacerlo, pero las células B se diferenciaron en células sanguíneas durante el desarrollo embrionario.

Y sí, tiene razón al decir que el ADN decide la apariencia facial, pero el ADN solo almacena información genética, otra cosa es necesaria para inducir la expresión de los genes correctos para que pueda obtener el tipo correcto de tejido que se forma en sus ojos, cerebro, superficies epiteliales y tal. esto es inducido por factores externos.

En la etapa inicial de diferenciación, estos factores son factores maternos que están presentes en el huevo.

Como agregué como respuesta a otro comentario publicado en mi respuesta, la primera parte de mi respuesta no establece que el ADN no decida en qué se convertirá la Célula en las etapas iniciales de diferenciación durante el desarrollo del embrión. Lo que determina la apariencia de la célula y lo que la induce a tomar esa apariencia son dos cosas diferentes.

Sin embargo, debería haber sido menos ambiguo sobre eso, así que gracias por señalarlo.

Básicamente, para aclarar, lo que decidió el destino de una célula en la diferenciación embrionaria son los factores maternos, lo que hace que la célula sea lo que está destinada a ser, es la expresión génica inducida por ese factor. Sin el factor materno, la Célula no sabría qué genes expresar para convertirse en lo que está destinado a ser. En última instancia, necesita ambos factores para lograr el tipo de célula deseado, pero la presión que influye en la célula para convertirse en lo que hace es en los factores maternos.

Si eso aún no está claro, los factores maternos son los que activan las cascadas de señalización específicas en las células embrionarias, lo que influye en su expresión génica, que finalmente decidirá cómo se verá la célula. Pero el ADN en sí mismo no se expresa de manera diferente sin la presencia del factor que lo influye para hacerlo.

Para dar un ejemplo específico, el destino dorsal del embrión de pez cebra se decide por el punto de entrada de esperma. La entrada de esperma polariza el embrión de una manera que todos los factores maternos que son determinantes dorsales se acumulan en un lado, y todos los determinantes centrales en el lado opuesto. Los factores son probablemente ligandos para los receptores Wnt y BMP (respectivamente) y dan como resultado la expresión de genes que determinan el destino de las células como una célula dorsal o ventral. El eje dorso-ventral se determina luego por un gradiente de los productos de las vías de señalización Wnt y BMP que en realidad son antagonistas entre sí. El destino de las células dorsal es luego differenciado por la expresión genética interna con chordin o chd y ntl (sin cola) que influyen en el desarrollo de notocorda y cola, cuya expresión génica adicional influirá en la somitogenesis (precursores musculares), etc.

Obviamente, este es un resumen muy simplificado de lo que sucede, y las intrincadas vías de señalización no se explican porque tomaría más tiempo que el que tengo, y básicamente nadie lo leería, pero describe la esencia de lo que sucede en la diferenciación y la etapa inicial. el papel que juegan los factores maternos en el establecimiento del destino de la Célula.

Una vez más, establecer el destino y luego seguir ese destino están interconectados, pero son procesos distintos. El factor materno decide el destino pero la expresión ne (influenciada por el factor) es lo que cambia su apariencia para seguir el destino que se le ha dado.

He editado mi respuesta para incluir este comentario y espero que aclare cualquier ambigüedad.

La respuesta a su pregunta se reduce a que sí, el ADN almacena la información necesaria para la diferenciación, pero los factores maternos preestablecidos que se encuentran en los citos del óvulo son los que modulan la diferenciación en etapas tempranas al decirle a las células qué genes deberían expresar para convertirse en lo que necesitan para convertirse en desarrollo.