¿Qué es la fusión mitocondrial?

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Se requieren tres proteínas de mamífero para la fusión mitocondrial (1): Mfn1 y Mfn2 para la fusión de la membrana externa y OPA1 para la fusión de la membrana interna (3,4). Los knockouts de ratón de cada uno de estos tres genes producen letalidad embrionaria y disfunción mitocondrial (5-7). Las mutaciones en Mfn2 causan Charcot-Marie-Tooth tipo 2A (CMT2A), una neuropatía periférica que afecta las neuronas sensoriales y motoras de las extremidades distales (8). Las mutaciones en OPA1 son la causa predominante de atrofia óptica autosómica dominante (DOA), una degeneración de las células de los ganglios de la retina que conduce a la atrofia del nervio óptico (9,10). Una pregunta frecuente es por qué las mutaciones en dos proteínas necesarias para la fusión mitocondrial deberían causar dos enfermedades con una especificidad tisular tan diferente. Las respuestas potenciales incluyen patrones de expresión diferencial entre Mfn2 frente a OPA1, diferencias funcionales entre OPA1 (11) y Mfn2 (12), diferencias en un defecto de fusión de membrana externa versus un defecto de fusión de membrana interna (4) y redundancia entre Mfn1 y Mfn2 (6,13 )
Aunque pueden aplicarse todas estas explicaciones, se ha producido una mayor superposición en las manifestaciones clínicas de CMT2A y DOA con el estudio de las familias afectadas adicionales. Además de la atrofia óptica, algunos pacientes con DOA presentan síntomas adicionales, incluida la neuropatía periférica motora-sensorial. También pueden manifestarse la sordera neurosensorial, la atrofia cerebral, la ataxia cerebelosa, la oftalmoplejía externa crónica progresiva, la miopatía mitocondrial y la afectación psiquiátrica (14,15). De manera similar, algunos pacientes con CMT con mutaciones Mfn2 sufren de atrofia óptica, sordera, disfunción cognitiva, anomalías cerebrales y cerebrales, paresia de las cuerdas vocales, escoliosis, parkinsonismo e implicación psiquiátrica (16-21). Además, la misma mutación (por ejemplo, R94W) puede generar una amplia gama de fenotipos, incluso dentro de la misma familia. Por lo tanto, los factores modificadores claramente juegan un papel en la determinación de la manifestación de las enfermedades. De hecho, un paciente con una mutación OPA1 notablemente no tiene atrofia óptica, sino que muestra ptosis, pérdida de audición, debilidad proximal, afectación psiquiátrica y disfunción mitocondrial muscular (22).
En resumen, las mutaciones en OPA1 o Mfn2 pueden afectar una amplia gama de tejidos más allá de los nervios ópticos y periféricos. Los síntomas superpuestos en las familias DOA y CMT2A sugieren que las mutaciones OPA1 y Mfn2 pueden afectar ciertos tejidos de una manera similar. Curiosamente, la afectación y las miopatías generalizadas del SNC recuerdan a los síndromes de mutación del ADNmt. De hecho, los pacientes OPA1 ‘plus’ en realidad albergan deleciones de ADN mitocondrial (ADNmt) en sus células musculares, lo que sugiere un papel para la fusión mitocondrial en el mantenimiento de la integridad del ADNmt
Las mitocondrias pueden unirse por fusión. Se han caracterizado varios conjuntos proteicos que están implicados en la fusión mitocondrial .
Mecanismo
Hay una maquinaria de fusión de membrana externa mitocondrial, compuesta por proteínas de la familia Fzo1 en levadura o por MFN1, MFN2 en mamíferos, y una maquinaria de fusión de membrana interna mitocondrial, con la proteína Mgm1 en levadura u OPA1 equivalente en mamíferos