¿Cuál es el mecanismo de la enfermedad del hígado graso?

Voy a intentar dar una reseña bastante detallada. Lo siento si esto es más de lo que querías! Si la jerga médica es demasiado, ¡no dude en hacer preguntas!

=== Introducción ===
La “enfermedad del hígado graso” (FLD, por sus siglas en inglés) se refiere a un amplio espectro de afecciones caracterizadas simplemente por la acumulación de grasa dentro de los hepatocitos. Afecta al 70% de las personas obesas y al 30% de la población general. Según la resonancia magnética, la prevalencia es de aproximadamente la mitad de los hispanoamericanos, 1/3 de los blancos y 1/4 de los afroamericanos. Es la causa más común de enfermedad hepática crónica y posterior cirrosis criptogénica, y se sabe que contribuye a la progresión de otras enfermedades hepáticas como la hepatitis C y el carcinoma hepatocelular.

Un espectro de FLD altamente simplificado:

• La esteatosis (con o sin inflamación no específica) es una etapa relativamente clínicamente benigna.
• La esteatohepatitis (SH) es la etapa intermedia.
• La cirrosis es la etapa más avanzada.

El descriptor “sin alcohol” (NA) se usa cuando estas afecciones se diagnostican en pacientes que no consumen etanol o lo hacen en cantidades inferiores a 20 g / semana.

=== Patogénesis ===
FLD se ha propuesto seguir un modelo de dos golpes , con modificadores genéticos y ambientales poco claros [1]:

1. acumulación de grasa hepática debido a una falla de los mecanismos que promueven la eliminación de lípidos o el aumento de los mecanismos que promueven la importación / biosíntesis de lípidos
2. estrés oxidativo hepático [2] que actúa sobre los lípidos acumulados, lo que produce una peroxidación que puede producir especies reactivas de oxígeno (ROS)

La acumulación de ácidos grasos dentro de los hepatocitos activa el inhibidor de la kinasa-β (IKK-β) , que activa el factor de transcripción nuclear NFκB , que impulsa a los hepatocitos a producir TNF-α e interleucina-6 (IL-6) .

• El TNF-α antagoniza la adiponectina , que normalmente inhibe la importación de ácidos grasos y aumenta la oxidación / exportación de ácidos grasos. TNF-α también aumenta la generación mitocondrial de ROS, induciendo resistencia celular a la insulina.
• Los modelos de ratón sugieren que la síntesis de hepatocitos grasos de IL-6 también es al menos parcialmente responsable de la resistencia a la insulina sistémica y el síndrome metabólico que se asocia comúnmente en pacientes con FLD.

Se ha demostrado que la exposición prolongada al TNF-α genera estrés oxidativo / apoptótico que supera las defensas antioxidantes / antiapoptóticas, lo que lleva a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Los estudios en humanos con NASH demuestran que el riesgo relativo para el desarrollo de esteatohepatitis se correlaciona con aumentos en TNF-α o disminuciones en adiponectina.

En pacientes no obesos, sus bacterias intestinales pueden promover la acumulación hepática excesiva de ácidos grasos , así como la exposición a otros factores bacterianos que desencadenan la producción de TNF hepático.

Otros factores bajo investigación incluyen leptina, angiotensina y norepinefrina, ya que promueven la proliferación de células estrelladas hepáticas, regulan positivamente el TGF-β profibrogénico e inducen la expresión génica del colágeno. La adiponectina antagoniza esto inhibiendo la activación de las células estrelladas hepáticas y disminuyendo la fibrosis hepática. La angiotensina ahora se reconoce clínicamente como un factor de riesgo independiente para la fibrosis hepática avanzada en la enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD).

=== Signos clínicos ===
NAFLD debe surgir en el diagnóstico diferencial en las siguientes poblaciones de pacientes:

• síndrome metabólico (pacientes con obesidad troncular, diabetes mellitus tipo 2, triglicéridos altos, HDL bajo) [3]
• pacientes delgados con lipodistrofia generalizada
• acumulación de grasa se muestra en estudios de imágenes
• hepatomegalia
• hipertensión portal y síntomas asociados (esplenomegalia, telangiectasias de araña, eritema palmar, ginecomastia, ascitis, edema de las extremidades inferiores, hemorragia, encefalopatía hepática)
• ictericia
• coagulopatía
• Ciertas drogas

¡Las quejas constitucionales vagas son comunes!

=== Diagnosis ===
Primero, descartar hepatitis. La coexistencia es posible, pero generalmente la hepatitis B / C excluye NASH.

La segunda es la historia del alcohol: 60+ g / día en hombres o más de 20 g / día en mujeres aumenta el riesgo de etiología alcohólica.

El equipo también debe considerar los méritos de la hepatitis autoinmune, la hemocromatosis, la deficiencia de alfa-1-antitripsina, la enfermedad de Wilson, la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria.

Esteatosis:
~ 80% de los pacientes con esteatosis hepática por resonancia magnética tienen niveles séricos de aminotransferasas normales, lo que indica la baja sensibilidad / utilidad de los análisis de sangre
Usualmente involucra más del 5% de los hepatocitos y algunas veces más del 90%. Las gotitas macrovesiculares y microvesiculares de triglicéridos se observan dentro de los hepatocitos. A menudo hay inflamación hepática apreciable, muerte de hepatocitos o cicatrización, a pesar de la elevación persistente de las enzimas hepáticas en suero.

La esteatohepatitis se caracteriza por:

• la biopsia hepática es más confiable para el diagnóstico: esteatosis e inflamación del parénquima multifocal [neutrófilos, cuerpos de Mallory, muerte de los hepatocitos (globo y apoptosis)]
• sinusoidal, tractos portales y fibrosis terminal de la vénula hepática
• <Incremento de 4 veces en AST y ALT
• Relación AST / ALT 2.0-2.5)
• malestar abdominal en el lado derecho y la fatiga debido a hepatomegalia

=== Tratamiento ===
El objetivo del tratamiento es revertir la esteatosis y prevenir la cirrosis. La estrategia actual de manejo busca corregir los factores de riesgo subyacentes, como la obesidad y la hiperlipidemia, y tratar la resistencia a la insulina:

• Vitamina E
• Si es diabético: + metformina o tiazolidindiona
• Si BMI> 27: + dieta / ejercicio

NASH es una condición que puede progresar a cirrosis en 10% a 20% de los casos, por lo que se recomienda encarecidamente la atención inmediata . Los datos emergentes sugieren que la cirrosis se desarrollará en 10 a 50% de los pacientes con esteatohepatitis, donde los factores de riesgo incluyen la edad (más de 40 o 50 años), aumento del IMC y diabetes. La cirrosis también puede desarrollarse en individuos relativamente asintomáticos con EHNA en quienes la fibrosis hepática evoluciona gradualmente.

13% de los casos de carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos están relacionados con NASH, y se predice que este porcentaje aumentará en paralelo con la creciente incidencia de obesidad / EHNA . La detección sistemática mediante ultrasonografía abdominal y las pruebas séricas de α-fetoproteína mejoran la detección precoz del carcinoma hepatocelular en los pacientes con riesgo.

=== Créditos / Lectura adicional ===
[1] Yeh MM, Brunt EM: Patología de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Am J Clin Pathol 2007; 128: 837.

[2] Farrell GC, Larter CZ: enfermedad del hígado graso no alcohólico: de la esteatosis a la cirrosis. Hepatology 2006; 43: S99

[3] Greenfield V, Cheung O, Sanyal AJ: avances recientes en hígado graso no alcohólico. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 320.

[4] Robbins y Cotran, base patológica de la enfermedad

[5] Cecil, Medicina