El ADN que comprende su genoma es un conjunto de 46 moléculas lineales enormes que, si no están empaquetadas de alguna manera en una forma más densa, no podrían caber en cada una de sus células. Existe una jerarquía de pasos de empaquetado para que el ADN se ajuste al núcleo, el primero de los cuales es el ensamblaje del ADN en los nucleosomas. Cada nucleosoma contiene alrededor de 150 pares de bases de ADN envuelto alrededor de un núcleo de ocho proteínas histonas (se muestra a continuación como un modelo molecular que llena el espacio, las dos cadenas de ADN están en rojo y rosa, mientras que las proteínas histonas están representadas en verde, azul, gris y aceituna). Dentro de cualquier célula eucariótica, la gran mayoría del ADN está íntimamente asociada a las proteínas histónicas. 
El complemento “estándar” de las proteínas histónicas dentro de un nucleosoma es dos cada una de las histonas 2A, 2B, 3 y 4 (H2A, H2B, H3 y H4, respectivamente), pero hay numerosas variantes de cada una de estas proteínas histonas que pueden reemplace una o ambas copias de su contraparte estándar dentro de los nucleosomas individuales. Casi todas las histonas nucleares nucleosomales (hay una quinta proteína histona, H1, que se encuentra fuera del nucleosoma) tienen colas alargadas que apuntan desde el nucleosoma y son accesibles para otras proteínas. Estas colas pueden tener pequeñas modificaciones químicas hechas en más de 100 aminoácidos diferentes, cada uno de los cuales puede influir en la expresión génica de manera diferente.
Dada su gran proximidad a todo el ADN en el núcleo, las histonas ejercen una gran influencia en la expresión génica (¡y en muchos otros procesos!). Hay tres formas amplias en que los nucleosomas individuales pueden controlar la expresión génica: el nucleosoma es, qué proteínas comprenden el nucleosoma, y qué modificaciones específicas de la cola están presentes. Dado que no hay absolutamente ninguna manera de que pueda abarcarlo de manera exhaustiva en una respuesta de Quora, le daré un ejemplo de cada uno que con suerte ilustra temas generales sobre cómo funcionan estos procesos. Además, al final, daré un breve ejemplo de cómo la información codificada en todos estos aspectos puede pasarse de generación en generación, esencialmente, herencia epigenética.
Posicionamiento del nucleosoma: las regiones libres de nucleosoma y la iniciación transcripcional. En el núcleo de (podría decirse que es la característica definitoria de) la expresión génica es la síntesis de ARN usando ADN como plantilla, conocida como transcripción. Esto permite que la información contenida en el ADN abandone el núcleo y, en última instancia, se utilice para fabricar todos los ARN y proteínas que son esencialmente la vida misma. La familia de complejos enzimáticos que catalizan la síntesis de ARN con plantilla de ADN se denominan ARN polimerasas. El ADN que se usa como plantilla atraviesa el complejo, se divide localmente en dos hebras separadas, y una de las cadenas individuales expuestas se usa como plantilla para producir ARN. Estas enzimas son casi del tamaño del componente de proteína núcleo del nucleosoma, sin embargo, el ADN debe atravesar el complejo para que tenga lugar la transcripción. 
Sección transversal de la ARN polimerasa comprometida con el ADN: los azules y los verdes son las proteínas de la ARN polimerasa, el naranja es el ADN que se transcribe, el rojo es el ARN que se produce.
Por lo tanto, los nucleosomas deben mezclarse para permitir la transcripción. La ARN polimerasa trae sus propias enzimas remodeladoras de histonas (por lo que el acceso al ADN no es un problema durante la transcripción), pero generalmente no puede involucrar al ADN que está envuelto alrededor de los nucleosomas. Para permitir el inicio de la transcripción, las enzimas de remodelación de la cromatina establecen regiones libres de nucleosomas cerca del comienzo de los tramos de ADN a transcribir. Esto permite que la ARN polimerasa active el ADN y comience la transcripción. Curiosamente, el posicionamiento de los nucleosomas inmediatamente después de una región libre de nucleosomas está estrechamente sincronizado, es decir, los nucleosomas se colocan a intervalos regulares como resultado de la formación inicial del NFR.
Ocupación de nucleosomas en el ADN transcrito. La huella en la parte inferior muestra el posicionamiento de los nucleosomas en un conjunto de genes transcritos (la transcripción comienza en la bola verde en la parte superior); nótese el agotamiento de los nucleosomas antes y la eliminación gradual de los nucleosomas después del sitio de inicio de la transcripción.
Una vez establecido, se mantiene un NFR alterando la composición de los nucleosomas cercanos, y estableciendo modificaciones postraduccionales en ellos. Cualquier cosa que haga que los nucleosomas sean más difíciles de mover reprimirá la transcripción y, finalmente, regulará negativamente la expresión del gen asociado.
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Composición del nucleosoma: gamma-H2AX y la respuesta de daño del ADN. Las roturas de ADN bicatenario son una amenaza extrema para el genoma (y, por lo tanto, la viabilidad) de una célula. Si se deja desatendido, los extremos de ADN rotos pueden invadir y alterar otros cromosomas, lo que eventualmente puede llevar a una cascada de mutaciones enormes y desastrosas. Si una celda detecta una rotura de doble cadena, busca repararla inmediatamente . Una de las primeras respuestas de una célula al encontrar una ruptura de doble cadena es marcar el ADN que rodea el sitio de la ruptura para indicar que existe una ruptura y que la maquinaria de reparación debe atenderla.
La forma que toma esta marca es la amplia modificación de la composición de las histonas en las proximidades de la ruptura. La “vainilla” H2A en los nucleosomas cerca de la ruptura se reemplaza con la variante H2AX, que luego se modifica en un aminoácido específico (en los seres humanos, la serina 140 se fosforila) para señalar la presencia de daño en el ADN. Puede ver un ejemplo de esto a continuación: cada imagen es de una celda cuyo ADN se ha manchado de rojo, mientras que H2AX (arriba) o H2AX modificado (abajo) se tiñeron de verde. Las imágenes de la izquierda son de células “normales”, mientras que las de la derecha han sido tratadas con un fármaco que causa daño al ADN. Puedes ver la gran cantidad de H2AX y de gamma-H2AX que se encuentra en el núcleo después de que el daño al ADN ocurrió.
La adición de esta marca hace dos cosas: recluta una proteína que mantiene unidos los extremos rotos (Mre11 en la imagen de arriba), y también recluta algunas proteínas que hacen que el ADN sea “pegajoso”. Esto hace que la otra copia del mismo cromosoma se alinee con la ruptura, que (afortunadamente) se usa como plantilla para dirigir la reparación de la ruptura. ¡Alterar la composición de los nucleosomas permite que la célula transmita información sobre el ADN con el que están asociados!
Modificación del nucleosoma: trimetilación de H3K9 y eliminación del ADN en ciliados. La adición de modificaciones a las histonas generalmente sirve para “reclutar” específicamente proteínas que catalizan directa o indirectamente una reacción química cercana. En esencia, son casi como marcadores de dirección (en virtud de su asociación física con el ADN) que muestran información sobre el ADN en esa ubicación a los agentes que pueden actuar en consecuencia.
Uno de los ejemplos más llamativos de esto tiene lugar durante la reproducción sexual de ciliados. Estos organismos reconstruyen su genoma “activo” desde cero cada vez que se reproducen; uno de los pasos más importantes de este proceso es la eliminación de secuencias de ADN específicas y no funcionales. Al principio de la reproducción sexual, las histonas asociadas con estas secuencias condenadas se modifican con una señal muy específica: tres grupos metilo (me3) depositados en la novena lisina (K9) de la histona 3 (H3). Más adelante en la reproducción sexual, una proteína específicamente reconoce y se asocia con H3K9me3, que a su vez es reconocido por una enzima que corta y finalmente destruye el ADN cercano.
El establecimiento de esta marca está muy regulado, ya que ponerlo en el lugar equivocado en el genoma es efectivamente letal (¡no es posible revertir el ADN “útil”!). La estrecha especificidad de estas marcas (y otras) está guiada por proteínas que son capaces de detectar secuencias de ADN específicas y modificar sus nucleosomas cercanos. A su vez, estas marcas son reconocidas por las proteínas que dan lugar a algunas consecuencias funcionales, que van desde la transcripción activa hasta la eyección del ADN, lo que permite la regulación específica de la secuencia del ADN en el núcleo.
Herencia epigenética: piRNAs y represión de la línea germinal de elementos transponibles. El posicionamiento, la composición y la modificación del nucleosoma influyen directamente sobre qué genes se expresan. En consecuencia, estos cambios pueden alterarse para proporcionar un perfil de expresión génica adecuado para el entorno en el que se encuentra actualmente el individuo. Sin embargo, es poco probable que se produzcan alteraciones de las histonas adquiridas en el medio ambiente. En general, todos los nucleosomas asociados con el ADN (y sus modificaciones correspondientes) se eliminan y reemplazan no solo una vez, sino dos veces durante la transición del precursor de gametos al cigoto.
Sin embargo, existen métodos alternativos para compartir información de generación en generación. Una familia de proteínas llamadas proteínas PIWI (para testículos debiluchos inducidos por elementos P) son proteínas específicas de secuencia que pueden interactuar con la maquinaria de modificación de histonas para dirigir modificaciones epigenéticas a ubicaciones precisas en el genoma. Lo que los hace particularmente idóneos para transportar información de generación en generación es el hecho de que su especificidad de secuencia se deriva de las moléculas asociadas de ARN pequeño, y esta población de sRNA puede ser alterada por la célula . Las PIWI son, en efecto, módulos reguladores programables que “hablan” sobre secuencias específicas de ADN y alteran su expresión.
En la mayoría de las especies, las PIWI se usan para identificar y reprimir elementos egoístas de ADN llamados transposones. Estas secuencias son silenciadas en parte por su marca H3K9me3 asociada, que se elimina durante la gametogénesis. Durante este tiempo, la información sobre qué partes del genoma deben tener esta marca se almacena (a través de sRNA) en proteínas PIWI, que se utilizan para restablecer la marca en la próxima generación. En otras palabras: las proteínas PIWI recopilan información sobre el estado epigenético del padre y lo establecen en el niño.
Debido a su estrecha asociación con el ADN y la ubicuidad relativa, las histonas están involucradas en casi todos los procesos de la célula que involucran ADN.
