Sí, se llaman receptores heterómeros. Kjell Fuxe y Luigi Agnati han realizado un trabajo pionero en los oligómeros más interesantes, GPCR, desde 1980. Al principio, otros investigadores no creyeron en su trabajo, pero ahora es ampliamente aceptado y ha inspirado a otros. El escepticismo inicial fue quizás en parte “tenemos un modelo perfectamente bueno de la función sináptica, ¿realmente tenemos que complicarlo?”, Antes de que el peso de la evidencia ganara a los escépticos, aunque algunos casos aún son controvertidos (ver D1-D2 discusión a continuación).
Los heterómeros son fascinantes porque permiten el procesamiento de información adicional en la membrana neuronal, ya que la interacción de los homómeros receptores individuales dentro de un complejo heteromérico puede ser sinérgica o antagónica, y también puede desencadenar diferentes vías de segundos mensajeros dentro de la célula de aquellos normalmente activados por individuos homómeros.
Como ejemplo de sinergia, si los receptores en el heterómero D1-D2 son activados por la dopamina, la respuesta intracelular no es lo que esperaría del comportamiento normal de los receptores D1 y D2, que es aumentar o disminuir respectivamente la producción de AMP cíclico ( y disparo / inhibición de un potencial de acción) a través de las proteínas Gs y Gi. En cambio, en un heterómero actúan sinérgicamente para desencadenar un potencial de acción mediante un mecanismo diferente: la activación Gq / 11, que aumenta la actividad de la fosfolipasa C (PLC) y, por lo tanto, produce un aumento rápido de los niveles de calcio intracelular [1, 4]. ¿Cuáles son las implicaciones de esto?
“Esto sugiere que la vía de señalización mediada por heterómeros del receptor D1-D2 puede jugar un papel esencial en la plasticidad sináptica, especialmente en su componente LTP, cuya desregulación puede conducir a alteraciones en la cognición, el aprendizaje y la memoria que contribuyen a la fisiopatología de trastornos relacionados con la dopamina, como la esquizofrenia o la drogadicción “. [1]
Debo mencionar que, aunque ha habido muchos estudios sobre el supuesto heterómero D1-D2, su existencia no es universalmente aceptada. Richard Mailman y colaboradores publicaron dos críticas cuidadosamente argumentadas en 2014 que sugieren que la activación del PLC se debió a efectos fuera del objetivo en otros receptores. [15, 16]
Un ejemplo de antagonismo entre receptores de heterómeros sería el receptor heterólogo de la adenosina 2 (A2AR) – receptor de dopamina 2 (D2R), que se encuentra en el cuerpo estriado [2]. Individualmente, estos 2 receptores tienen un efecto excitador e inhibitorio respectivley, vía Golf [3] y Gi / o señalización. Sin embargo, la unión de adenosina con el protómero A2A en el complejo heteromérico causa una reducción del reconocimiento D2R (menos probable que sea activado por dopamina) y un cambio de señalización Gi / o a señalización β-arrestina 2 (que puede conducir a la desactivación del receptor por internalización [2] o cambiando el D2R a un estado de baja afinidad). Por el contrario, la unión de dopamina al D2R conduce a una señalización y un reconocimiento de A2AR reducidos. Por lo tanto, el resultado de los agonistas que se unen al heterómero es una respuesta exagerada en cada caso.
¿Hay una base de datos de fotografías de parásitos de la malaria en muestras de sangre infectadas?
Biología celular: ¿qué hace que los eosinófilos sean “eosinofílicos”?
Las artes: ¿Cuáles son las representaciones asombrosas del cuerpo humano?
Debido a que la actividad D2R excesiva que suprime los receptores NMDA en el sistema ventral estriado paliativo GABA es una de las causas de los síntomas esquizofrénicos, la regulación a la baja de D2R a través de un agonista A2A selectivo se ve como un objetivo prometedor para futuros fármacos antipsicóticos. El otro lado de esta moneda es la idea de que los antagonistas de A2A podrían ayudar a estimular la actividad de D2R estriatal en la enfermedad de Parkinson.
El complejo 5-HT2A-mGlu2R es otro heterómero que se cree desempeña un papel destacado en la etiología de la esquizofrenia. El LSD es un agonista selectivo para el receptor 5-HT2A en este complejo, donde antagoniza el receptor metabotrópico de glutamato 2. Otros agonistas de 5-HT2AR que no activan este heterómero, como la lisurida, no son alucinógenos y no imitan los síntomas esquizofrénicos [6 , 7]. Por lo tanto, los agonistas mGlu2R, por ejemplo, LY404039 y LY379268, se están investigando como posibles fármacos antipsicóticos [4, 5].
Para la investigación farmacéutica, lo difícil es encontrar agonistas / antagonistas sintéticos que sean lo suficientemente selectivos para heterómeros, ya que los homómeros receptores correspondientes están ampliamente distribuidos (por ejemplo, receptores de adenosina y glutamato), pero la evidencia sugiere que los receptores en complejos heteroméricos tienen configuraciones únicas que pueden permitir esta.
———-
Aquí hay una lista probablemente incompleta de receptores heterómeros conocidos:
Ref 5:
Receptor 5-hidroxitriptamina 1A (5HT1AR) – receptor 1 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR1)
5HT1AR – receptor de galanina 1 (GalR1)
FGFR1 – receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, polipéptido alfa (PDGFRA)
Receptor 5-HT2A (5HT2AR) – receptor metabotrópico de glutamato 2 (mGluR2)
receptor adrenérgico, alfa1B (ADRA1BR) – receptor adrenérgico, alfa 1D (ADRA1DR)
receptor cannabinoide tipo 1 (CB1R) – receptor cannabinoide tipo 2 (CB2R)
Receptor de dopamina 2 (D2R) – NMDAR
Ref 14:
AMPA – NMDA – TrkB
Refs 1, 4, 13, 19 (para) y 15, 16 (contra):
receptor de dopamina D1 (D1R) – D2R
Ref 2:
Receptor de neurotensina (NTR) – receptor de dopamina (D2R)
receptor de colecistoquinina B (CCK2R) – D1R – D2R
D2R – 5-HT2AR
Receptor de adenosina 2 (A2AR) – D2R
Ref 8:
Receptor de adenosina 1A (A1AR) – D1R
A2AR – D2R
A2AR – D3R
A2AR – D4R
A2AR – CB1R – D2R
A2AR – D2R – mGluR5
Ref 9:
A2AR – D2R
A2AR – D2R – CB1R
receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) – D2R
CB1R – D2R
Neurotensina 1 (NTS1) – D2R (postulada)
D2R – D3R
Refs. 5, 10, 11, 12, 17:
D1R – NMDAR
Ref 18:
adenosina
A1R – A2AR
A1R – D1R
A2AR – D2R
A2AR – mGluR5
A2AR – CB1R
A2AR – CB1R – D2R
A1R – mGluR1α
dopamina
D1R – D2R
D1R – D3R
D2R – D3R
D2R – mGluR5
A2AR – D2R – mGluR5
CB1R – D2R
D2R – receptor de histamina H3 (H3R)
noradrenalina / opioides
receptor α2A-adrenérgico (α2AR) – receptor opioide mu (MOR)
receptor β2-adrenérgico (β2AR) – receptor opioide delta (DOR)
receptor adrenérgico α2A (α2AR) – receptor β1-adrenérgico (β1AR)
receptor α1A-adrenérgico – receptor α1B-adrenérgico
β1AR – β2AR
β2AR – receptor β3-adrenérgico (β3AR)
MOR – receptor de somatostatina 2A (SSTR2A)
DOR – receptor opioide kappa (KOR)
β2AR – KOR
serotonina
mGluR2 – 5-HT2AR
A1R – 5-HT2AR
Referencias
[1] La vía de señalización del heterómero del receptor D1-D2 de la dopamina en el cerebro: relevancia fisiológica emergente: Hasbi A, O’Dowd BF, George SR, 2011
[2] Diversidad y sesgo a través de las interacciones receptor-receptor en complejos de heterorreceptores GPCR. Centrarse en los ejemplos de la heteromerización del receptor D2 de dopamina – Fuxe et al, 2014
[3] Receptores de adenosina como dianas terapéuticas – Jacobson & Gao, 2006
[4] Homooligómeros y Heterooligómeros del Receptor de Dopamina en la Esquizofrenia – Perreault et al, 2011
[5] Proteínas del pluriempleo e interacciones proteína-proteína como objetivos neuroterapéuticos en el campo del receptor acoplado a proteínas G – Fuxe et al, 2014
[6] Los alucinógenos reclutan vías de señalización mediadas por el receptor cortical específico 5-HT (2A) para afectar el comportamiento – Gonzalez-Maeso et al, 2007
[7] El receptor metabotrópico de glutamato mGlu2 es necesario para los efectos farmacológicos y de comportamiento inducidos por los agonistas alucinógenos del receptor 5-HT2A – Moreno et al, 2011
[8] Interacciones entre adenosina y dopamina en la fisiopatología y el tratamiento de los trastornos del SNC – Fuxe et al, 2010
[9] Señalización integrada en heterodímeros y mosaicos receptores de diferentes tipos de GPCR del cerebro anterior: relevancia para la esquizofrenia – Fuxe et al, 2010
[10] Complejos de señalización del receptor de dopamina heteromérico: Neurobiología emergente y relevancia de la enfermedad – Perreault et al, 2013
[11] Interacciones directas entre los receptores NMDA y D1: una historia de colas – Lee y Liu, 2004
[12] La fosforilación de la tirosina inducida por la dopamina de NR2B (Tyr1472) es esencial para la activación de ERK1 / 2 y el procesamiento de nueva información del sabor – David et al, 2014
[13] Heterómero del receptor D1-D2 de la dopamina en el fenotipo dual Neuronas espinosas del medio estriado de coexpresión GABA / glutamato: regulación del BDNF, GAD67 y VGLUT1 / 2 – Perreault et al, 2012
[14] Características del pluriempleo de los receptores acoplados a la proteína G: enfoque en los heterómeros del receptor y relevancia para la neurodegeneración – Borroto-Escuela et al, 2011
[15] Señalización del receptor de dopamina D1: ¿GaQ-Phospholipase C realmente desempeña un papel? – Lee, Yang, Mailman, 2014
[16] SKF-83959 no es un ligando del receptor de la dopamina D1 funcionalmente selectivo altamente sesgado con actividad en la fosfolipasa C – Lee, Mailman et al, 2014
[17] Ajuste del motor de la cognición: un enfoque en las interacciones de los receptores NMDA / D1 en la corteza prefrontal – Castner, Williams, 2007
[18] Heteromerización de los receptores acoplados a la proteína G: relevancia para los trastornos neurológicos y neuroterapéuticos – Albizu et al, 2010
[19] Los estudios de fluorescencia revelan la heterodimerización de los receptores de dopamina D1 y D2 en la membrana plasmática – Dziedzicka-Wasylewska et al, 2006
