¿Qué (si hay algo) acerca de la tuberculosis dificulta la producción de una vacuna altamente efectiva?

Respuesta corta
La dificultad no está tanto en la tuberculosis ( TB ), la enfermedad, como en la ofuscación del dogma que ha impedido que la Inmunidad a la Mucosal ocupe un lugar central en la investigación de la TB y el desarrollo de vacunas. Además, durante el siglo pasado, incluso cuando la investigación y el desarrollo biomédicos se expandieron exponencialmente, el dominio de TB se redujo para abarcar principalmente a los pobres que también tienden a ser desposeídos y desnutridos. La ciencia de la carrera y la economía de la ciencia cubrieron ampliamente la laguna resultante en prestigio científico relacionado con la tuberculosis .

Respuesta larga
1. La moda científica posterior a la década de 1970 ha enfatizado la dependencia de modelos animales poco predecibles, como el ratón, que no recapitulan la enfermedad humana de TB (1).

2. Usamos rutas de administración de vacunas inadecuadas, como la intradérmica, que no recapitula la infección natural de la TB que está en el aire. ¿Estamos utilizando apropiadamente la vacuna BCG vacuna actualmente disponible ( Bacille Calmette Guerin )? La historia de la vacuna BCG es una guía importante para el desarrollo de una nueva vacuna contra la tuberculosis. Los diferentes países administran diferentes sub-cepas de vacuna BCG , e incluso usan diferentes rutas, lo que puede resultar en inmunogenicidad y eficacia diferentes. Un examen de la vacuna BCG sugiere que si leemos mal su historia y la abandonamos al por mayor, podríamos tirar al bebé con el agua del baño.

3. Hemos olvidado la lección objetiva del Pecado original de la micobacteria (2), es decir, la impresión de la respuesta inmune por micobacterias no tuberculosas ( MNT ). Una frase evocadora, es un riff en la frase más antigua, Original Antigenic Sin (3, 4). Hoy, conceptualizaríamos ideas similares bajo la rúbrica Hipótesis de Higiene. Más estrictamente, con referencia a las respuestas de células T y B, llamaríamos al fenómeno de reactividad cruzada. Diferentes partes del mundo albergan diferentes NTM en su entorno. Algunos son prevalentes en el suelo, otros en el agua (5), algunos incluso forman biofilms en estructuras artificiales tales como cabezales de ducha y plomería. El grado y la ruta de nuestra exposición a NTM depende de nuestra geografía. ¿Cómo influye la NTM en la inmunidad anti- TB ?

4. Hemos investigado poco la biología de la latencia de TB . ¿Cuál es la biología de la infección de TB de larga duración en ausencia de una enfermedad manifiesta ( latencia )? Se presume que un tercio de la población humana está infectada con TB . Es esto exacto? Si es así, ¿qué tiene de diferente la infección latente de TB ? ¿Cómo influyen los polimorfismos genéticos humanos y las diferencias de exposición a NTM en las consiguientes respuestas inmunes asociadas con la conversión de infección latente a enfermedad activa?

5. ¿Por qué todavía no hemos caracterizado de forma predecible las respuestas inmunes protectoras humanas contra la TB ? ¿Por qué el desarrollo de biomarcadores de TB está languideciendo? Nos basamos en pruebas poco predecibles, como la prueba de Mantoux obsoleta asociada a la piel ( Tuberculin Sensitivity Test , TST ) y las irrelevantes lecturas sistémicas de la respuesta inmune del ensayo de liberación de interferón gamma . Seguramente, la larga sombra de Robert Koch , el descubridor de la tuberculosis y el reciente dogma de inmunología sobre la llamada respuesta Th1 (célula auxiliar T) impiden nuestros esfuerzos para identificar y desarrollar biomarcadores calificados para predecir la infección de TB , enfermedad de tuberculosis y (pulmón ) Control de TB .

6. La tuberculosis es típicamente una enfermedad de la pobreza y la malnutrición que conlleva, por ejemplo, la población afectada tiene poca influencia política para dictar una mejor ciencia.

7. El entorno reglamentario ampliado y más estricto (occidental) obliga a probar una amplia gama de vacunas candidatas (subunidades, atenuadas en vivo, no basadas en vectores). Cada uno requiere diferentes evaluaciones de eficacia y enfoques de biomarcadores.

Respuesta aún más larga (Proceda con precaución, no para los débiles de corazón. Necesitará tiempo y paciencia a partir de ahora).
Si estás listo, vamos a dar un paseo en montaña rusa por tierra TB .

TB por los números
Es común ver estimaciones que sugieren que un tercio de la población humana está infectada con TB . ¿Cuál es el riesgo real de TB ? Alrededor del 10 al 20% de las personas no se infectan incluso después de una exposición sostenida de alto nivel, el 5% desarrolla TB clínica dentro de los 2 años posteriores a la exposición y el resto no desarrolla una enfermedad manifiesta pero se considera que tiene infección latente de tuberculosis (ITBL; Latencia ) Entre estos últimos, del 5 al 10% desarrollan TB clínica durante su vida, típicamente debido a algún tipo de inmunodeficiencia (por ejemplo, infección por VIH, tratamiento anti-TNF). Por lo tanto, en 2012, hubo aproximadamente 8.6 millones de nuevos casos de TB y 1.3 millones de muertes (6).

Ref 6.

Sin embargo, los números esconden una historia mucho más trágica y, como dice el cliché, una imagen habla más fuerte que las palabras.

Hoy en día, la TB es en gran medida una enfermedad del Tercer Mundo propagada por la pobreza, la malnutrición que conlleva y la práctica no regulada de la medicina en muchos países pobres (7, 8, 9).

Genoma TB
Un viaje por el genoma de la TB es presenciar un ejercicio contrario al intuitivo en el minimalismo. Aquí hay un organismo, una rareza dentro de su género, que es un patógeno obligado entre las especies principalmente saprófitas (34) y, sin embargo, alberga menos, en lugar de más genes (35).

Co-adaptaciones TB-Human
Al menos 6 linajes de tuberculosis diferentes parecen haber evolucionado conjuntamente y se han adaptado a las poblaciones humanas (36, 37, 38, 39). Las cepas circulantes de TB podrían ser diferentes en cuanto a su virulencia e inducción de la inmunidad (40, 41). Las mutaciones humanas naturales revelan que las mutaciones que deterioran la inmunidad del IFN-g pueden ser importantes para el control de la enfermedad micobacteriana oportunista (42). Sin embargo, las mutaciones humanas naturales hasta ahora no han arrojado una idea clara de la susceptibilidad humana a la TB pulmonar (6). Por lo general, las bacterias persistentes tienden a confiar en una estratagema llamada Variación antigénica para evadir las respuestas inmunitarias del huésped (43). Como sugiere el término, la variación antigénica se refiere a modificaciones de la secuencia génica, específicamente de secuencias que son el objetivo de la inmunidad del huésped. Esto no parece suceder en TB . De hecho, los epítopos de las células T CD4, secuencias que son el objetivo de la respuesta de las células T CD4 del huésped, entre las 21 cepas de TB mostraron lo contrario, siendo altamente conservadas (44). Desafortunadamente, la inmunología se presta fácilmente a la terminología militar. En esa luz, las relaciones patógeno-huésped se expresan como carreras armamentistas evolutivas. El análisis del genoma de la TB se comporta de alguna forma contrario a esto, similar al caso de otra bacteria intracelular, Salmonella eneterica serovar Typhii (45). ¿Cómo explicar esto? Dentro del dogma de una carrera de armamentos, las opciones se truncan severamente en este punto, y los autores postulan que las secuencias más conservadas impulsan la inmunidad beneficiosa para el huésped, mientras que las otras favorecen la inmunidad patógena (44, 46). ¿Qué pasaría si la selección estuviera en otra parte, no en los epítopos de células T CD4? ¿Quizás en epítopes de células B? ¿Tal vez en epítopes de células T gamma-delta? ¿Tal vez el escenario no es tanto una carrera armamentista como una entente entre TB y humanos? Tal vez incluso una detente?

Latencia TB
La latencia se refiere a la capacidad de la bacteria de TB para permanecer viable dentro del huésped sin signos y síntomas manifiestos de enfermedad activa. Por lo general, la latencia es inferida por http://en.wikipedia.org/wiki/Man…. Las pruebas más recientes como http://en.wikipedia.org/wiki/Int… no ofrecen una mejoría sustancial (47), y ninguna prueba distingue con precisión la infección latente de la enfermedad activa, ni la reactivación de la infección latente por reinfección (48). Recientemente, una firma genética derivada de sangre pretende distinguir la infección latente de la enfermedad activa (49). Sin embargo, esta firma se superpone con la de otra enfermedad, Sarcoidosis (50), enfermedad de etiología desconocida que se cree que está relacionada con la TB .

Vitaminas y TB
La deficiencia de vitamina D aumenta la susceptibilidad a la TB (62). La vitamina C mostró recientemente una actividad bactericida anti- TB directa (63). Dichos estudios enfatizan el vínculo entre la pobreza, la desnutrición y la tuberculosis que conlleva , y sugieren mejoras dietéticas sencillas, como la suficiencia de vitaminas entre las poblaciones afectadas por la pobreza, que podrían mejorar en gran medida la resistencia a la tuberculosis .

Un nuevo modelo supera un dogma milenario de TB
Durante la última década, más o menos, entre otros, Lalita Ramakrishnan en la Universidad de Washington en Seattle ha desarrollado un modelo de pez cebra de infección micobacteriana (infección con el patógeno de peces, Mycobacterium marinum ). Este modelo hasta ahora ha dado un vuelco a uno de los dogmas centrales de la TB . Desde los días de Robert Koch , hemos creído que la respuesta de Granuloma es una respuesta protectora del hospedador diseñada para aprisionar todo lo que induce al Granuloma , ya sea material indigerible o bacterias como la tuberculosis . Sin embargo, este modelo de pez cebra (74, 75, 76) sugiere que Mycobacterium puede esculpir activamente la respuesta Granuloma del huésped, asegurándose de que se llene precisamente con aquellas células huésped más adecuadas para la invasión bacteriana (un subconjunto particular de macrófagos del huésped), proliferando dentro de ellas y usarlos para propagarse incluso mientras evaden deliberadamente a aquellos dotados con la capacidad de matarlos.

¿Qué es la inmunidad protectora contra la tuberculosis?
¿Se puede evaluar en la sangre? ¿Deberia? ¿Por qué, si la acción tiene lugar en el pulmón? La siguiente tabla resalta los peligros relacionados con estas diferencias (51).
Ref. 51

Los estudios de knock-out del ratón colocan a las células T en el centro del escenario en el control de la TB (52, 53, 54). ¿Por qué la TB causa mortalidad? No secreta toxinas. Creemos que una respuesta inmune exuberante y mal regulada, es decir, inmunopatología, es la culpable. Este término genérico abarca una variedad de procesos destructivos del tejido por la propia inmunidad del huésped que causa un daño irreversible, especialmente al parénquima pulmonar delicado en la tuberculosis pulmonar, que finalmente conduce a la muerte. En los seres humanos, las células T CD4 derivadas de la sangre circulantes de pacientes con TB activa pero no de las infectadas latentemente asintomáticas parecen tener una propensión a exuberante TNF-a anti- TB (55). En el pasado, la respuesta de IFN-g a los mismos antígenos no podía hacer la misma distinción. Sin embargo, este estudio tiene tres advertencias. Uno, examinaron las células mononucleares sanguíneas circulantes, dos, estimularon con grupos de péptidos. Este último pasa por alto procesos biológicos complejos (procesamiento y presentación de antígenos) con el potencial de artefactos (56). Tres, las células T CD4 anti- TB son escasas, no abundantes, en circulación (51). Esto requiere estimulación durante la noche. Tal ensayo no es una instantánea de la inmunidad in situ. Por otro lado, los contactos de pacientes con TB activa tienen respuestas robustas específicas de TB en su lavado broncoalveolar ( BAL ) pero no en su sangre periférica (57). Las respuestas de recuerdo rápido también se ven en BAL (58). ¿Quizás deberíamos también examinar la inmunidad pulmonar local y no solo la sangre periférica? ¿Por qué entonces esos estudios son raros y no la norma (51)? ¿Es porque el examen de sangre periférica es mucho más fácil incluso si la información resultante es menos relevante?

¿Hay un papel para las células B y los anticuerpos en la tuberculosis?
La tuberculosis es un organismo intracelular obligado. El dogma dicta que las células B y los anticuerpos son irrelevantes en su contra. Sin embargo, los títulos de anticuerpos circulantes se correlacionan con el pronóstico de la enfermedad para otros insectos intracelulares como Chlamydia , Leishmania (70) y BCG . La BCG también provoca células B de memoria de vida larga (71) y la BCG oral induce un cambio de anticuerpo de IgG a IgA (72). Las células B y los anticuerpos siguen siendo temas controvertidos en TB (73), pero ¿cómo explicar esta fenomenología? ¿Podría una respuesta efectiva de anticuerpos evitar que la TB se propague de una célula infectada a otra? ¿Podría la IgA anti- TB prevenir la propagación de TB de una persona infectada a otra?

¿Cómo influyen las coinfecciones en el resultado de la TB?
Aquí también, algunos datos ignoran el dogma. Dogma afirma que una respuesta anti- TB efectiva es Th1, es decir, una respuesta dominada por mediadores como IFN-g y TNF-a. El mismo dogma establece que ciertos organismos como los helmintos impulsan una respuesta Th2, dominada por mediadores como IL-4 e IL-13, con Th1 y Th2 trabajando uno contra el otro. Por lo tanto, si la BCG infectó el pulmón al mismo tiempo que el pulmón estaba infectado de forma aguda con un helminto, la infección con BCG debería empeorar. Sin embargo, sucedió lo contrario en un estudio de modelo de ratón (67). Contrariamente al dogma, las respuestas de las células T son mucho más complejas e intrínsecamente más plásticas de lo que se había previsto anteriormente. Una sola medida, como la capacidad de las células T CD4 circulantes para producir IFN-g anti- TB , no se correlaciona con la protección (68). Sin embargo, tampoco lo hace la expansión de la capacidad de células T CD4 circulantes individuales a multifuncionales (69). Una vez más, tal vez necesitamos examinar exhaustivamente la inmunidad anti- TB en las vías respiratorias y las secreciones pulmonares.

BCG
La vacuna BCG es la vacuna viva atenuada aprobada para la tuberculosis . El desarrollo de esta vacuna se parece a una novela de aventuras de Rafael Sabatini con los altos y bajos que la acompañan. Los desarrolladores fueron Albert Calmette y Camille Guérin . En Lille, Francia, comenzando en 1908 con una bacteria virulenta ( Mycobacterium bovis , no Mycobacterium tuberculosis ) aislada de la ubre de una vaca tuberculosa, y donada por Edmond Nocard, subcultivaron diligente, metódica y heroicamente esta bacteria cada 3 semanas en su medio especial de glicerina y papa, agregando bilis de buey a la mezcla cuando notaron que sus cultivos bacterianos tendían a agruparse, lo que fortuitamente condujo a una reducción en la virulencia. ¿Por heroicamente? ¡Heroico porque continuaron sus subculturas sin interrupción a través de la ocupación alemana de Lille, incluso a través de la creciente escasez de papa y bilis de buey! Para 1919, después de aproximadamente 230 subculturas de más de 11 años, tenían en sus manos un bacilo tuberculoso que no causaba tuberculosis en conejillos de Indias, conejos, ganado o caballos (10). A partir de 1921 y hasta la fecha, se estima que más de 5 mil millones de personas recibieron la vacuna BCG .

El desastre de Lubeck
En 1930, en Lübeck, Alemania, 250 niños recibieron BCG por vía oral. 73 desarrollaron TB y murieron dentro de un año (10). ¿Cómo pasó esto? Lamentablemente, en el laboratorio de Lubeck, BCG y la tuberculosis virulenta se cultivaron accidentalmente en la misma incubadora con la trágica consecuencia de que los niños se vacunaron con BCG (10, 11) contaminado con TB .

Sin embargo, Lubeck fue solo un revés temporal. El resurgimiento de la tuberculosis durante la Segunda Guerra Mundial restauró la confianza del público en BCG al inducir su uso masivo a escala. Comenzando en 1974, la vacunación intradérmica con BCG al nacer ha resultado en aproximadamente 3 mil millones de vacunaciones acumuladas en todo el mundo y aproximadamente 100 millones de vacunaciones por año (12, 13). Sin embargo, la eficacia de BCG en los ensayos de vacunas oscila entre el 80% en el Reino Unido y el 0% en el sur de la India (59). ¿Por qué la vacuna BCG es tan variable?

¿Podrían las subcapas de BCG explicar las diferencias en la eficacia de la vacuna?
Albert Calmette y Camille Guérin suministraron sus BCG a varios laboratorios de todo el mundo. Desafortunadamente, la tecnología de liofilización solo surgió en la década de 1960, por lo que las culturas tempranas se mantuvieron mediante subcultivos repetidos, lo que provocó diferencias a lo largo del tiempo. Se han documentado diferencias sustanciales entre las diferentes cepas de BCG (13). En la actualidad, utilizamos principalmente cinco cepas de BCG , Pasteur 1173 P2, danés 1331, Glaxo 107, Tokio 172-1 y ruso BCG -1 (11, 13), mientras que Brasil usa Moreau RD (14). Las sub-cepas de BCG se pueden agrupar por fecha:
Grupo 1: 1921-1925; BCG Moscow, BCG Moreau, BCG Tokyo
Grupo 2: 1920-1931; BCG Suecia, BCG Birkhaug
Grupo 3: 1931; BCG Glaxo, BCG Copenhague (también BCG Danés)
Grupo 4: 1934; BCG Tice, BCG Connaught

Los datos sugieren que la BCG temprana es más inmunogénica (14, 15). Una crítica de BCG se refiere a diferencias y deleciones documentadas (11, 31, 32) en BCG en comparación con TB , deleciones que contienen proteínas inmunodominantes de TB como ESAT-6 y CFP-10, que se consideran importantes en la conducción de la inmunidad anti- TB . Sin embargo, ajustar BCG para expresar dichos antígenos de TB tampoco parece mejorar con BCG (33). Por otro lado, en otro giro Sabatini-esque, BCG Tice y Connaught se utilizan para el tratamiento del cáncer de vejiga en Europa y EE. UU. (16). No sabemos cómo lo hace, pero funciona mejor que la quimioterapia existente (17, 18). Otro misterio intrigante en la tierra de TB .

¿Tal vez deberíamos considerar la administración de BCG para imitar la ruta natural de la infección de TB?
Inicialmente, Albert Calmette decidió administrar BCG por vía oral porque creía que la infección se había producido a través de esa ruta. Brasil continuó la vacunación oral con BCG hasta mediados de la década de 1970 con BCG Moreau (11). Desde el principio, la vacunación oral con BCG se vio presionada por la necesidad de generar una respuesta cutánea “alérgica” como evidencia de la “toma” de la vacuna, lo que no sucede con la BCG oral. ¿Por qué la necesidad de esta respuesta de la piel? Aquí se vislumbra la larga sombra de Robert Koch , quien pasó la última parte de su carrera científica en la búsqueda de una cura mágica para la tuberculosis . Su idea para una cura fue un extracto purificado de TB , Tuberculina , inyectado en la piel. Este “tratamiento” en sí terminó en un desastre, pero su legado sobrevive como la prueba de Mantoux , utilizada hasta la fecha como un “biomarcador” para la exposición a micobacterias, para la infección de TB y para la “toma” de la vacuna BCG . Esta respuesta cutánea es en realidad un cierto tipo de respuesta inmune llamada hipersensibilidad de tipo retardado ( DTH , hipersensibilidad tipo IV ). Hoy en día, sabemos que un DTH inducido por BCG no se correlaciona con la protección contra la TB (19) porque las células y los antígenos implicados en esta respuesta son diferentes de los que se sospecha que están involucrados en la protección, y sin embargo, no tenemos más prueba precisa para la vacuna “tomar”. Una vez más, tal vez deberíamos examinar las respuestas inmunes a la TB , a BCG , a nuevos candidatos a vacunas antituberculosas en sitios más relevantes, por ejemplo en las vías respiratorias del pulmón y en las secreciones pulmonares, tal vez?

La TB es un patógeno en el aire . Una notable serie de experimentos (20) en la década de 1950 demostró que la TB se disemina a través de los Núcleos de Droga Infecciosa (gotículas respiratorias gruesas expulsadas por una persona infectada en un espacio cerrado y respiradas por otra). Albergaron colonias de conejillos de Indias sanos en una habitación separada en un piso separado en una sala de hospital que alberga pacientes con TB altamente infecciosos y muy enfermos. La habitación donde se encuentran estos conejillos de Indias no infectados recibió su suministro de aire directamente de la sala del hospital que alberga a los pacientes con tuberculosis enfermos. La mayoría de estos conejillos de indias desarrollaron tuberculosis, pero no si el aire de la habitación de los pacientes enfermos fue pretratado con luz ultravioleta que mató a los bacilos de la tuberculosis . ¿Cuál es el objetivo de esta anécdota? Hace hincapié en que obtenemos TB al respirar aire infectado. Sin embargo, la vacuna BCG no imita la ruta de la infección de TB . ¿Por qué? ¿ BCG funcionaría mejor como un aerosol o por vía oral? No estoy solo al plantear esta pregunta (21). Dado que la BCG es una bacteria viva atenuada, los aficionados a la TB advierten que existe un riesgo potencial de adenitis cervical de presentar un peligro potencial de vía oral u otra vía mucosal dirigida a las vías respiratorias superiores. Sin embargo, este peligro se ve aliviado por el hecho de que nunca se notificaron casos de adenitis cervical en Brasil, donde BCG Moreau se administró por vía oral a recién nacidos entre 1945 y 1977 (11, 19). De hecho, el aerosol BCG protege a los monos contra la TB en el aire (22) y el aerosol BCG incluso puede administrarse con seguridad a los humanos (23). A pesar de que estas últimas observaciones innovadoras datan de hace 40 años o más, al parecer hemos hecho poco esfuerzo posterior para capitalizarlas.

La vacunación en la mucosa tiene varias ventajas para la TB :
1. Fácil de administrar.
2. Más práctico ya que no necesita personal capacitado, y no hay riesgo de agujas contaminadas.
3. Más fácil para las personas, por lo que generaría un mayor cumplimiento.
4. Más fácil de producir. Los inyectables deben ser altamente puros y deben estar especialmente libres de productos microbianos como la endotoxina. Por otro lado, las superficies mucosas ya albergan abundantemente microbios. Por lo tanto, las vacunas de la mucosa no necesitan ser altamente puras. Esto conduce a un enorme ahorro de costes en fabricación y control de calidad.
5. La vacunación de la mucosa induce la inmunidad sistémica y de la mucosa (24). Por otro lado, la inmunización sistémica, como la intramuscular y la subcutánea, no desencadena una inmunidad de la mucosa sólida (25). La vacunación mucosal también ofrece muchas opciones, como oral, intranasal, pulmonar, rectal y vaginal (11, 26).

Ventajas complementarias de BCG
BCG e Inmunidad Entrenada
La BCG parece mejorar la inmunidad contra otros microbios tales como Staphylococcus aureus , Candida albicans y vacunas neonatales e infantiles no relacionadas tales como la vacuna contra la hepatitis B, la vacuna contra la polio y el toxoide tetánico (28, 29).

BCG puede administrarse al nacer
BCG es una de las pocas vacunas que se administran al nacer, otras son la Hepatitis B y la Polio. Esta es una gran ventaja porque en muchas partes del mundo, el nacimiento es el punto de contacto más confiable de un individuo con el sistema de salud pública. La incapacidad de vacunar al nacer es una gran oportunidad perdida para muchas enfermedades prevenibles por vacunación. Tal obviamente no es el caso con TB . Los bebés vacunados al nacer con BCG producen respuestas de células T CD4 resistentes y polifuncionales (30). ¡Tanto por la idea de que los bebés tienen un sistema inmune inmaduro!

NTM (micobacterias no tuberculosas) o EM (micobacterias ambientales)
Hay al menos 55 especies de NTM (34). El ensayo humano más grande para BCG en Chingleput, India del sur, mostró 0% de eficacia contra la TB pulmonar adulta (59). La prevalencia local y la subsiguiente exposición a NTM a temprana edad estuvieron en gran parte implicadas en estos resultados (60). Desde entonces, la exposición previa a NTM ha sido ampliamente explorada (61), como un inmunomodulador, ya sea bloqueando (previniendo) o enmascarando (haciendo el trabajo en sí) BCG . Las NTM se distribuyen diferencialmente en todo el mundo, siendo más frecuentes cerca del ecuador (60). Sin embargo, incluso después de décadas de investigación sobre este tema, tenemos más preguntas que respuestas sobre el papel de NTM en la inmunidad anti- TB .
1. ¿Qué especies de MNT son importantes para la inmunidad protectora contra la tuberculosis ?
2. Exposición cómo? Oral, nasal, otro?
3. ¿Desde cuándo? ¿Al nacer?
4. ¿Las diferentes especies y / o rutas de NTM imprimen diferentes tipos de inmunidad anti- TB ? ¿Son algunas impresiones beneficiosas, otras dañinas? ¿Cómo influye el estado nutricional en este proceso de impresión?

Aquí hay otra historia intrigante de TB Land. En la década de 1970, John Stanford, un microbiólogo británico, viajó a Uganda, donde BCG demostró ser bastante eficaz. Allí, aisló del lodo “hipopótamo” a orillas del lago Kyoga, un NTM que llamó Mycobacterium vaccae (http://www.amazon.com/Epidemic-A…). ¡Las pruebas sugirieron que podría curar la enfermedad autoinmune, nada menos! En 1994, con su estudiante, Graham Rook, estableció una empresa de biotecnología, Stanford Rook, para sacar provecho de este descubrimiento fortuito. Sin embargo, el producto no pasó la prueba inicial como medicamento contra la tuberculosis (http://www.independent.co.uk/new…) y los precios de las acciones cayeron en picado. Este producto u otros similares todavía pueden tener éxito en volver a calibrar la inmunidad que se ha vuelto loca. Mientras tanto, su promesa inicial como reemplazos de BCG se ha desvanecido.

¿Cómo influye la microbiota en la tuberculosis y viceversa?
Los estudios recién comienzan a mapear este terreno (64, 65, 66).

Bibiografía
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Gracias por el A2A, Anónimo. Su pregunta bien formulada me ayudó a obtener esta respuesta.