El desarrollo de células T ocurre en el Timo – Wikipedia. Las células T se unen a pMHC (péptidos unidos al complejo mayor de histocompatibilidad – Wikipedia (MHC)). De hecho, pueden unir péptidos presentados tanto por MHC expresado por células en el Timo – Wikipedia del cuerpo en el que se desarrollan, restricción de MHC – Wikipedia, como por MHC expresado en trasplantes genéticamente no idénticos, por ejemplo, durante Allotrasplante – Wikipedia (1) *. El último fenómeno se llama aloreactividad .
Cuestiones aún por resolver sobre el desarrollo de células T
La característica notable sobre el repertorio de células B y T con un único receptor de células B – Wikipedia (BCR) y TCR es que se generan a ciegas , es decir, en ausencia de conocimiento previo de antígenos y péptidos derivados de antígenos, una persona puede encontrar y necesidad de responder durante toda su vida. El repertorio de células T se refiere a la diversidad de células T clonotípicas que expresan TCR únicos, significado clonotípico cuando una célula T dada se divide crea una multitud de células T que llevan el mismo único TCR generado somáticamente (recombinación somática – Wikipedia).
Las células T no están ” seleccionadas positivamente en el timo para reconocer solo el propio MHC (y el péptido extraño) “. Para entender cómo eso no es posible, considere a alguien que se contagia con la gripe. La selección tímica de células T que ” reconocen solo MHC propio y péptido extraño ” implica que incluso para tener células T específicas de la gripe en primer lugar, el timo debe expresar antígenos de la gripe para seleccionar positivamente las células T que expresan TCR específicos para la gripe, y así sucesivamente. ad nauseam por cada uno de los millones de péptidos derivados de la multitud de diferentes tipos de entidades que un cuerpo podría encontrar y necesitar para prevalecer a lo largo de su vida. Crux es el timo que necesita seleccionar miríadas de especificidades de células T durante el desarrollo de células tímicas T aunque el cuerpo no puede predecir qué péptidos y antígenos derivados de antígenos encontraría en el futuro. Después de todo, el sistema inmune adaptativo humano tiene células T (y B) que pueden reconocer específicamente y unir cualquier cantidad y variedad de ellas. Un acertijo en verdad en que las células T maduras se unen específicamente a ambos péptidos (la norma en cualquier respuesta inmune) y moléculas del MHC (el caso en respuesta “directa” a trasplantes alogénicos) que “no” pudieron haber encontrado durante su desarrollo en el timo
- ¿Cómo se seleccionan las especificidades de TCR durante el desarrollo de células T, como en la naturaleza de la selección de péptidos tímicos? Reactividad cruzada: Wikipedia está implícita en este proceso ya que claramente los péptidos derivados de la gripe no pueden haber sido seleccionados para una célula T específica para la gripe, y así sucesivamente.
- La aloreareactividad solo se suma al enigma dado que las células T también parecen capaces de unirse a las moléculas del MHC que obviamente nunca antes se encontraron, como ocurre con los trasplantes genéticamente incompatibles.
Restricción MHC de las células T
Dos modelos principales explican la restricción del MHC de las células T (2, 3, 4, 5, 6, 7).
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- Uno sugiere que los co-receptores CD4-Wikipedia y CD8-Wikipedia lo imponen durante el desarrollo del timo. Estos correceptores están asociados con la célula única T Kinase – Wikipedia, Lck – Wikipedia y la idea es que aquellos que desarrollan células T, es decir, Timocito – Wikipedia, que tienen éxito en la unión de MHC II o I con CD4 o CD8, respectivamente, podrían generar la complemento completo de la señalización necesaria dentro de sí mismos para superar este cuello de botella de hacer o morir.
- El otro postula que las CDR codificadas por la línea germinal (región determinante de complementariedad – Wikipedia), CDR1 y 2 dentro del TCR, necesitan unirse a distintos bolsillos dentro del MHC .
Aunque no son mutuamente excluyentes, estos modelos hacen predicciones diferentes . Para el primero, no importa si el repertorio de células T contiene TCR que se unen a pMHC o no, mientras que el segundo requiere TCR sesgados para unir MHC, independientemente de su clase (I o II) o alelo.
Las células T que lo hacen a través del desarrollo tímico parecen enlazadas para enlazar MHC
En 1971, Niels Kaj Jerne – Wikipedia supuso la ‘evolución paralela’ (8) del MHC y el receptor de células T entonces desconocido – Wikipedia (TCR). Después de todo, ¿cómo explicar la aloreactividad aparte de la coevolución de TCR y MHC (9)?
Como un ejemplo ilustrativo reciente, un modelo celular inteligente in vitro a partir de 2016 demuestra que los TCR pueden estar realmente cableados para unir el MHC (10; ver la figura a continuación de 11).
Este estudio de 2016 concuerda con muchos estudios experimentales previos (principalmente ratones y algunos humanos) que encontraron algunos residuos de aminoácidos Germline – Wikipedia en cadenas alfa y beta de TCR que son cruciales para unirse al MHC (4, 12, 13, 14, 15).
Los datos acumulados permiten inferir que el desarrollo de células T en el timo puede ser principalmente para garantizar que solo las células T con un TCR “funcional” atraviesen cuellos de botella del desarrollo para ser liberadas en la “periferia”, es decir, un TCR capaz de unirse a pMHC y entregando un mínimo de señales aguas abajo en la celda T, lo suficiente, no demasiado ni muy poco, a la Goldilocks.
Cómo explicar la Alloreactividad de las células T (Capacidad de las células T para unirse y responder a los MHC que no sean los que los seleccionaron en el timo)
Los TCR se unen claramente tanto a las moléculas MHC como a los péptidos que presentan. Dos modelos prevalentes para explicar la aloreactividad difieren en gran medida en que es más importante, el reconocimiento de los péptidos que alojan el MHC presente, el modelo centrado en péptido o las moléculas del MHC, modelo MHC-céntrico (ver la figura a continuación de (1).
Los datos estructurales y algunos datos funcionales de diferentes estudios experimentales (16, 17, 18, 19) respaldan cualquier modelo.
Se descubrió que un TCR de ratón (17) asumía diferentes conformaciones para acomodar la unión a la selección frente al nuevo MHC y en ese estudio interferir con la capacidad de TCR para activar el péptido tenía poco efecto, es decir, soporte para el modelo MHC-céntrico . Se encontró que un TCR de ratón asumía diferentes conformaciones para adaptarse a la unión a diferentes péptidos (16), es decir, soporte para el modelo centrado en péptidos . Mientras tanto, los estudios con TCR humanos y HLA clase I (18, 19) también apoyan el modelo centrado en MHC. En lugar de uno u otro, ambos enfoques probablemente desempeñan su papel en la fisiología.
* Tenga en cuenta que esta respuesta evita deliberadamente el uso de palabras “propias” y “no propias” / “extranjeras”, principales en inmunología que ofuscan en lugar de aclarar. En la era de la microbiota humana – Wikipedia, obviamente, también son inadecuados.
Bibliografía
1. Boardman, Dominic A., et al. “¿Qué es la Reconocimiento Directo Directo?” Informes de trasplante actuales (2016): 1-9. ¿Qué es la Reconocimiento Directo?
2. Feng, Dan, y col. “Evidencia estructural para una interacción del complejo de histocompatibilidad mayor del receptor de células T codificado por la línea germinal ‘codón'”. Nature immunology 8.9 (2007): 975-983. https://www.researchgate.net/pro…
3. Dai, Shaodong, et al. “Las células T de reacción cruzada resaltan las reglas de la línea germinal para las interacciones del receptor de células T αβ con las moléculas del MHC”. Immunity 28.3 (2008): 324-334. http://www.cell.com/immunity/pdf…
4. García, K. Christopher, y col. “La base molecular del sesgo de la línea germinal del TCR para el MHC es sorprendentemente simple”. Nature immunology 10.2 (2009): 143-147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
5. García, K. Christopher. “Conciliación de puntos de vista sobre el sesgo de la línea germinal del receptor de células T para MHC”. Tendencias en inmunología 33.9 (2012): 429-436. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
6. Yin, Lei, et al. “Las células T y su antigua obsesión por el MHC”. Revisiones inmunológicas 250.1 (2012): 49-60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
7. Van Laethem, François, Anastasia N. Tikhonova y Alfred Singer. “La restricción del MHC se impone a un repertorio de receptor de células T diverso por los correceptores CD4 y CD8 durante la selección del timo”. Tendencias en inmunología 33.9 (2012): 437-441. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
8. Jerne, Niels Kaj. “La generación somática de reconocimiento inmune”. Revista Europea de Inmunología 1.1 (1971): 1-9. http://onlinelibrary.wiley.com/d…
9. Felix, Nathan J. y Paul M. Allen. “Especificidad de la aloreactividad de células T”. Nature Reviews Immunology 7.12 (2007): 942-953.
10. Parrish, Heather L., et al. “Evidencia funcional para la especificidad intrínseca de TCR para MHCII”. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias 113.11 (2016): 3000-3005. http://www.pnas.org/content/113/…
11. Krovi, Sai Harsha y Laurent Gapin. “Revelando el sesgo de TCR para las moléculas del MHC”. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias 113.11 (2016): 2809-2811. http://www.pnas.org/content/113/…
12. Huseby, Eric S., et al. “Cómo el repertorio de células T se convierte en péptido y específico de MHC”. Cell 122.2 (2005): 247 – 260. http://www.cell.com/cell/pdf/S00…
13. Marrack, Philippa, et al. “Los aminoácidos conservados evolutivamente en regiones TCR V y MHC controlan su interacción”. Revisión anual de inmunología 26 (2008): 171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
14. Scott-Browne, James P., et al. “Aminoácidos codificados en la línea germinal en la selección tímica de control del receptor de células T αβ”. Nature 458.7241 (2009): 1043. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
15. Adams, Jarrett J., y col. “La interacción estructural entre las interacciones de la línea germinal y el reconocimiento adaptativo determina el ancho de banda de la reactividad cruzada del TCR-péptido-MHC”. Nature immunology 17.1 (2016): 87-94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
16. Reiser, Jean-Baptiste, et al. “Estructura cristalina de un receptor de células T unido a una molécula de MHC alogénica”. Nature Immunology 1.4 (2000): 291 – 297. https://www.researchgate.net/pro…
17. Colf, Leremy A., et al. “Cómo un único receptor de células T reconoce el MHC propio y el ajeno”. Cell 129.1 (2007): 135-146. https://www.researchgate.net/pro…
18. Archbold, Julia K., et al. “La alorreactividad entre los complejos dispares afines y alogénicos de pMHC-I es el resultado de un mimetismo estructural altamente dependiente de péptidos”. Journal of Biological Chemistry 281.45 (2006): 34324 – 34332. La alorreactividad entre complejos pMHC-I disgenados y alogénicos es el resultado de una estimulación estructural altamente focalizada dependiente de péptidos
19. Macdonald, Whitney A., et al. “Reconocimiento de células T vía mimetismo molecular”. Immunity 31.6 (2009): 897-908. https://www.researchgate.net/pro…
Gracias por el R2A, Jai Padmakumar.
