¿Podemos desarrollar vacunas profilácticas contra el cáncer?

Actualmente, la ciencia de la prevención del cáncer está en su infancia, especialmente para el cáncer de origen no infeccioso (1, 2, 3). Dado que la pregunta se centra en las vacunas, las respuestas se limitan a la inmunoanálisis del cáncer y no a la prevención de la quimioterapia , que es un campo de estudio completamente diferente.

Profilaxis significa prevención. Una vacuna de cáncer profiláctica significa inducir una respuesta inmune sostenida específica del cáncer en un individuo que aún no la alberga o al menos aún no ha sido diagnosticado con ese cáncer específico. No es tan fácil para los cánceres como lo es para las enfermedades infecciosas. Considere las vacunas clásicas, es decir, vacunas contra enfermedades infecciosas. El virus de la polio generalmente causa una enfermedad paralítica debilitante. Su vacuna contiene antígenos del virus de la polio formulados para impulsar una respuesta inmune específica contra ella. Vacunar a las personas sanas, es decir, las personas no infectadas por la polio, con esta vacuna y hacen que la respuesta inmune anti-polio sea efectiva para evitar que establezca una retención de los pies . ¿Cómo hacer lo mismo con el cáncer? ¿Sabemos lo suficiente acerca de las características únicas y universales de cada cáncer para diseñar vacunas que aviven respuestas inmunes efectivas y duraderas contra el cáncer en individuos que aún no son cancerosos?

• Único en que solo las células cancerosas pero no las células normales las expresan.
• Universal en que cada individuo con ese cáncer expresaría tales antígenos.
• ¿Tales respuestas inmunes evitarían eficazmente que dichos cánceres establezcan alguna vez un apoyo en el pie ?
• Duradero porque no se puede predecir cuándo una persona podría desarrollar el cáncer contra el que se vacunó, podría durar meses o años, una situación que contrasta notablemente con las enfermedades transmisibles (infecciosas) donde tales evaluaciones son al menos posibles en función de la incidencia comunitaria de la enfermedad. tales infecciones.

Habiendo definido así la esencia de una vacuna profiláctica contra el cáncer, se presentan al menos tres problemas obvios.

• Uno , ¿qué antígenos del cáncer funcionarían como vacunas? Los antígenos cancerígenos se superponen mucho más con los tejidos del cuerpo en comparación con los de los microbios. Esto aumenta los riesgos de que las vacunas contra el cáncer puedan desencadenar la autoinmunidad, por lo que la composición de una vacuna profiláctica contra el cáncer tiene una carga de seguridad mucho mayor en comparación con las vacunas clásicas contra las enfermedades infecciosas. Los antígenos asociados al cáncer se superponen mucho más en comparación con los específicos del cáncer, lo que significa un mayor potencial autoinmune con el primero. El problema es mucho más que el anterior y muchos menos de los últimos han sido identificados hasta ahora.
• Dos , ¿quién debería recibir vacunas profilácticas contra el cáncer? Incluso si se identifican antígenos específicos del cáncer definidos para un cáncer en particular, ¿se podrían administrar tales vacunas a todos, de forma similar a las vacunas clásicas contra las enfermedades infecciosas?
• Dado que los cánceres no son típicamente transmisibles como las enfermedades infecciosas, no existe un caso de salud pública para vacunar a todos. Solo los portadores de síndromes de cáncer raros, como la poliposis coli adenomatosa familiar (FAP), es casi seguro que desarrollarán cáncer si no se tratan (4).
• Las mutaciones OTOH, BRCA1 / 2 inducen defectos en la reparación del ADN con un mayor riesgo de tumores en el seno, el ovario, el páncreas y la próstata.
• Sin embargo, dado que el riesgo de cáncer no es 100% concordante, incluso en gemelos monocigóticos, obviamente los factores ambientales juegan un papel importante en la manifestación del cáncer.
• Por lo tanto, para la gran mayoría de los cánceres, se necesita una vacuna preventiva contra el cáncer para las personas con mayor riesgo de cánceres específicos . ¿Cómo identificar tales individuos? En general, el diagnóstico precanceroso y de cáncer necesita biomarcadores de detección , diagnóstico y pronóstico definidos que puedan detectar e identificar de manera confiable a las personas con mayor riesgo de cánceres específicos (2),
• biomarcadores de detección para identificar a aquellos en mayor riesgo (para cánceres precancerosos y en etapa temprana)
• biomarcadores de diagnóstico para identificar lesiones para biopsia invasiva (para precancerosos, cánceres en etapa temprana y cánceres).
• biomarcadores pronósticos para identificar tumores agresivos que necesitan tratamiento (para cánceres).
• Los precánceres y los cánceres en etapa temprana pueden arrojar ADN, ARN o biomoléculas únicos a la circulación, pero su detección confiable aún está lejos de la realidad. Los biomarcadores circulantes del cáncer son muy útiles desde el punto de vista de la conveniencia. Un raro ejemplo es el cáncer de ovario donde recientemente se identificaron isoformas únicas de ARNm específicas para el cáncer (5).
• El principal obstáculo es el diseño y la implementación de estudios prospectivos para validar dichos biomarcadores en la clínica.
• Dos éxitos recientes en dicho descubrimiento y validación de biomarcadores de cáncer para el diagnóstico precanceroso son
• Una prueba de detección de ADN en heces muy validada para el cáncer colorrectal (6).
• Dos ensayos multicéntricos prospectivos (7) validaron las alteraciones en la expresión génica bronquial de las vías respiratorias en el epitelio bronquial citológicamente normal de fumadores con cáncer de pulmón (8) para la detección precoz del cáncer de pulmón .
• Por lo tanto, a diferencia de las enfermedades transmisibles, no es tan fácil definir quién debe / no debe recibir vacunas profilácticas contra el cáncer. Será factible solo con más marcadores genéticos definidos y confirmados para cánceres específicos, es decir, un Atlas del Genoma Pre-Cáncer (9). Dichos marcadores son los componentes mínimos necesarios para poder ensamblar vacunas profilácticas contra el cáncer. Sin embargo, dado que un llamado a la acción para la creación de un atlas de ese tipo solo se ha producido en 2016, claramente estamos en el comienzo de este proceso.
• Tres , ¿las respuestas inmunológicas preventivas contra el cáncer pueden ser inmediatamente efectivas y capaces de una memoria duradera para eliminar la recurrencia del tumor en el futuro?

Con base en estas tres consideraciones más importantes, una vacuna ideal para el cáncer profiláctico necesita

• Discriminar entre el tumor y las células normales de la manera más infalible posible.
• Dirige una respuesta inmune fuerte y efectiva capaz de eliminar no solo las células tumorales primarias sino también las residuales o micrometastásicas.
• Impulse el desarrollo de memoria inmunológica de larga duración para ayudar a prevenir la aparición de tumores, incluso años después de la vacunación.
• Tiene efectos secundarios tolerables y toxicidad mínima o nula , en todos los géneros y un amplio rango de edad.

Las vacunas profilácticas contra el cáncer son más fáciles de prever y desarrollar para los cánceres de origen infeccioso, por ejemplo, los cánceres causados ​​por virus, ya que sus principios de diseño y argumentos de salud pública para su uso son los mismos que para las vacunas antimicrobianas clásicas.

Inmunoprevención para cánceres de origen infeccioso: registro de seguimiento sólido

Hepatitis B (VHB) : la OMS estima ~ 2 mil millones de VHB infectados en todo el mundo con ~ 350 millones de infecciones crónicas. Junto con el virus de la hepatitis C (VHC), el VHB representa aproximadamente el 85% del cáncer de hígado (10). La mayoría de los datos contundentes que respaldan el valor de las vacunas profilácticas contra el cáncer provienen de Taiwán, que comenzó un programa nacional de vacunación contra el VHB en 1984 (11).

• Condujo a una reducción> 90% en las tasas de mortalidad desde 1977-1980 hasta 2001-2004, confirmando que tal profilaxis previene el carcinoma hepatocelular (HCC).
• Redujo la incidencia de HCC en> 80%.

Virus del papiloma humano (VPH) : Cervarix y Gardasil, las vacunas contra el VPH contra ciertas cepas del VPH se encuentran actualmente entre los ejemplos más relevantes de vacunas profilácticas contra el cáncer.

• La epidemiología muestra que> 99% de los cánceres de cuello uterino son el resultado de la infección por VPH y> 70% de dichos cánceres están asociados con solo dos cepas de VPH, los tipos de VPH 16 y 18 (12).
• El argumento médico y epidemiológico de la vacuna contra el VPH se basa en estimaciones de las tasas anuales de cáncer de cuello uterino específicas de cada país. Por ejemplo, entre 2006 y 2010, un promedio de 33.160 diagnósticos anuales de cáncer asociado con el VPH en los EE. UU. (20.589 o 62% mujeres y 12.571 o 38% hombres) (13) y ~ 4000 muertes por año.
• Incluso con una necesidad de salud pública clara y convincente para las vacunas contra el VPH, las afirmaciones sin fundamento de reacciones adversas (14) combinadas con preocupaciones policiales morales de que obtener tales vacunas aumentaría la promiscuidad entre las niñas, es decir, desinhibición sexual, han dejado las tasas de vacunación del VPH mucho más bajas eso es necesario para reducir la transmisión del VPH y las tasas de cáncer de cuello uterino entre las mujeres.
• Mientras tanto, desde sus aprobaciones a partir de 2006,> 120 millones de dosis de estas vacunas se han distribuido en todo el mundo (15) y los estudios continúan acumulando datos que muestran que estas vacunas son seguras (16, 17, 18, 19, 20) y que a diferencia de la policía moral, un mayor conocimiento asociado con la vacunación proactiva contra el VPH se correlacionó positivamente con conductas sexuales más seguras (21, 22).
• Las preguntas aún no respondidas con estas vacunas contra el VPH son la duración de la protección que inducen, si los refuerzos son necesarios y, de ser así, durante cuánto tiempo después del pinchazo primario y qué dosis.

Inmunoprevención para cánceres de origen no infeccioso: etapa muy temprana

Cáncer colorrectal : un ensayo reciente de vacuna contra el cáncer no infeccioso preventivo para el cáncer colorrectal fue uno de los primeros (23).

• MUC1 está significativamente sobreexpresado en pólipos de colon con anomalías celulares aumentadas (24, 25).
• Formado por un péptido de 100 aminoácidos derivado del antígeno MUC1 asociado al tumor, esta vacuna se completó con el agonista TLR-3 poly-LCIC (Oncovir) (23).
• Las personas con antecedentes recientes de adenomas colorrectales avanzados tienen un alto riesgo de cáncer colorrectal. Cuando se inyectó en tales pacientes, esta vacuna condujo a una fuerte inmunidad específica de MUC1, tanto celular como basada en anticuerpos, en el 43% de los pacientes.
• Una inyección de refuerzo un año más tarde impulsó un aumento de las respuestas circulantes de anticuerpos IgG anti-MUC1, lo que significa que esta vacuna fue capaz de inducir una fuerte memoria inmunológica anti-MUC1.
• Los pacientes sin anticuerpos IgG anti-MUC1 aumentados tenían en cambio niveles elevados de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) circulantes, que se supone que suprimen las respuestas inmunes antitumorales eficaces. Esto significa que las vacunas para cánceres no infecciosos deben formularse con potenciadores y / o moduladores específicos capaces de disminuir la inmunosupresión asociada al cáncer.
• La vacuna fue bien tolerada sin evidencia de toxicidad o autoinmunidad.
• Esta vacuna peptídica de 100 aminoácidos fue inmunogénica en la mayoría de los haplotipos HLA-DR y HLA-DQ, anulando la necesidad de un tipo de HLA antes de la vacunación o solo para vacunar a individuos con haplotipos HLA específicos.
• Un ensayo en curso evalúa la eficacia de esta vacuna para prevenir la recurrencia del adenoma (NCT02134925; Terapia con vacunas en el tratamiento de pacientes con pólipos de colon avanzados recién diagnosticados).

Cáncer de mama : actualmente en fase I, STEMVAC es un ensayo clínico preventivo de vacuna contra el cáncer de una vacuna de cinco antígenos (CD105, Yb-1, SOX-2, CDH3, MDM2) dirigida a células madre de cáncer de mama (NCT02157051; Terapia con vacunas en pacientes con HER2-Negative Stage III-IV Cáncer de mama).

Bibliografía

1. Meyskens, Frank L., et al. “Prevención del cáncer: obstáculos, desafíos y el camino por recorrer”. Revista del Instituto Nacional del Cáncer 108.2 (2016): djv309. http://cache1.medsci.cn/webedito…

2. Kensler, Thomas W., y col. “Transformando la prevención del cáncer a través de la medicina de precisión y la inmunología-oncología”. Cancer Prevention Research 9.1 (2016): 2-10. Transformando la Prevención del Cáncer a través de Medicina de Precisión e Inmunon-oncología

3. Maresso, Karen Colbert, et al. “Prevención del cáncer molecular: estado actual y direcciones futuras”. CA: un diario de cáncer para médicos 65.5 (2015): 345-383. http://onlinelibrary.wiley.com/d…

4. Goss, Kathleen Heppner y Joanna Groden. “Biología del supresor tumoral adenomatous polyposis coli”. Journal of Clinical Oncology 18.9 (2000): 1967-1979.

5. Barrett, Christian L., et al. “El análisis de transcriptoma sistemático revela isoformas específicas del tumor para el diagnóstico y la terapia del cáncer de ovario”. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias 112.23 (2015): E3050-E3057. http://www.pnas.org/content/112/…

6. Imperiale, Thomas F., et al. “Pruebas de ADN de heces multitarget para el cribado del cáncer colorrectal”. New England Journal of Medicine 370.14 (2014): 1287-1297. https://www.wesleyobgyn.com/pdf/…

7. Silvestri, Gerard A., y col. “Un clasificador genómico bronquial para la evaluación diagnóstica del cáncer de pulmón”. New England Journal of Medicine 373.3 (2015): 243-251. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1…

8. Gustafson, Adam M., et al. “La activación de la vía PI3K en las vías respiratorias es un evento temprano y reversible en el desarrollo del cáncer de pulmón”. Science traslational medicine 2.26 (2010): 26ra25-26ra25. http://www.bumc.bu.edu/pulmonary…

9. Campbell, Joshua D., et al. “El caso de un genoma Atlas antes del cáncer (PCGA)”. Cancer Prevention Research 9.2 (2016): 119-124 El caso de un Atlas del Genoma Pre-Cáncer (PCGA)

10. Aly, Hamdy AA. “Terapia de cáncer y vacunación”. Revista de métodos inmunológicos 382.1 (2012): 1-23).

11. Chiang, Chun-Ju, et al. “Resultados de treinta años del programa nacional de inmunización contra la hepatitis B en Taiwán”. JAMA 310.9 (2013): 974-976. http://website2.infomity.net/829…

12. Smith, Jennifer S., y col. “Distribución del tipo de virus del papiloma humano en el cáncer de cuello uterino invasivo y lesiones cervicales de alto grado: una actualización del metanálisis”. Revista internacional de cáncer 121.3 (2007): 621-632. http://onlinelibrary.wiley.com/d…

13. Markowitz, Lauri E., et al. “Vacunación contra el virus del papiloma humano: recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP)”. MMWR Recomm Rep 63.RR-05 (2014): 1-30. http://origin.glb.cdc.gov/mmwr/p…

14. Vacuna contra el VPH: La ciencia detrás de la controversia. NPR, 19 de septiembre de 2011. Vacuna contra el VPH: la ciencia detrás de la controversia

15. Arnheim-Dahlström, Lisen, et al. “Eventos adversos tromboembólicos autoinmunes, neurológicos y venosos después de la inmunización de niñas adolescentes con vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano en Dinamarca y Suecia: estudio de cohortes”. (2013): f5906. http://www.bmj.com/content/bmj/3…

16. Slade, Barbara A., et al. “Vigilancia de seguridad posterior a la licencia para la vacuna recombinante del virus del papiloma humano tetravalente”. Jama 302.7 (2009): 750-757. http://archderm.jamanetwork.com/…

17. Haupt, Richard M. y Heather L. Sings. “La eficacia y la seguridad del virus cuadrivalente del papiloma humano 6/11/16/18 vacuna gardasil”. Journal of Adolescent Health 49.5 (2011): 467-475.

18. Gee, Julianne, y col. “Monitoreo de la seguridad de la vacuna cuadrivalente contra el virus del papiloma humano: hallazgos del Vaccine Safety Datalink”. Vacuna 29.46 (2011): 8279-8284. https://www.researchgate.net/pro…

19. Donegan, Katherine, et al. “Vacuna bivalente contra el virus del papiloma humano y el riesgo de síndromes de fatiga en las niñas en el Reino Unido”. Vacuna 31.43 (2013): 4961-4967. http://www.pfizerpro.com.co/site…

20. Vichnin, Michelle, y col. “Una visión general de la seguridad de las vacunas cuadrivalentes contra el virus del papiloma humano: de 2006 a 2015”. Revista de enfermedades infecciosas pediátricas 34.9 (2015): 983-991. https://www.researchgate.net/pro…

21. Bednarczyk, Robert A., et al. “Resultados relacionados con la actividad sexual después de la vacunación contra el virus del papiloma humano en personas de 11 a 12 años”. Pediatría 130.5 (2012): 798-805. http: //pediatrics.aappublication…

22. Madhivanan, Purnima, et al. “Vacunación contra el virus del papiloma humano y desinhibición sexual en las mujeres: una revisión sistemática”. Revista Americana de Medicina Preventiva (2016).

23. Kimura, Takashi, et al. “Vacuna MUC1 para personas con adenoma avanzado del colon: un estudio de viabilidad de inmunoprevencion del cáncer”. Cancer Prevention Research 6.1 (2013): 18-26. Un estudio de factibilidad de inmunoprevención del cáncer

24. Ajioka, Y., H. Watanabe y JR Jass. “Mucinas MUC1 y MUC2 en adenomas colorrectales planos y polipoides”. Journal of clinical pathology 50.5 (1997): 417-421. Mucinas MUC1 y MUC2 en adenomas colorrectales planos y polipoides.

25. Ho, Samuel B., et al. “Inmunorreactividad alterada del péptido del núcleo de la mucina en la secuencia del pólipo-carcinoma del colon”. Oncology research 8.2 (1995): 53-61.

Gracias por el R2A, Huang ZheYu.