Conozco dos laboratorios que han intentado replicar de forma independiente el efecto senolítico informado de la quercetina, y ninguno ha sido capaz de hacerlo: un grupo obtuvo resultados no concluyentes y está intentando una segunda ronda en diferentes tipos de células, mientras que el otro obtuvo un inhibición leve de un componente del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) pero no eliminación selectiva.
Actualización : desde que escribí lo anterior, un tercer grupo, no relacionado con los dos que mencioné anteriormente, ha vuelto a evaluar la capacidad de la quercetina para matar selectivamente las células senescentes en un tipo de célula más relevante. Los autores señalan que, incluso en el estudio original, la quercetina era solo modestamente mejor para matar células senescentes que las normales (y el objetivo de un medicamento senolítico es destruir las células sensoras sin dañar a las sanas). Luego señalan que el estudio original utilizó células endoteliales de vena umbilical humana senescente inducida por irradiación (HUVEC), que (i) “se derivan del cordón umbilical de recién nacidos” y por lo tanto en su cara “no es el mejor modelo de enfermedades asociadas”. con el envejecimiento arterial humano “, y (ii)” se ha demostrado que difieren sustancialmente de las células endoteliales primarias derivadas de la vasculatura humana adulta “. [3]
Cuando volvieron a analizarlos en células endoteliales derivadas de arterias coronarias humanas adultas, descubrieron que la dosis de quercetina requerida para matar las células senescentes de paso tardío también causaba la muerte significativa de las células jóvenes de paso temprano del mismo origen: por ejemplo, una dosis que mató efectivamente 20-30% de las diferentes líneas senescentes también mató 15-45% de las células jóvenes del mismo origen. [3]
Puede ser significativo que el grupo de Mayo no informara resultados in vivo en ratones genéticamente normales que envejecen con quercetina sola, sino solo en combinación con dasatinib; los resultados informados podrían ser atribuibles a dasatinib solo, o la quercetina podría mejorar los efectos de dasatinib pero no tener ningún beneficio como monoterapia. *
Además, dos estudios de vida de roedores utilizando quercetina han obtenido resultados menos que prometedores: no hubo ningún efecto en un estudio que usó una dosis de quercetina similar a la utilizada por el grupo de Mayo, [1] mientras acortaba la vida en lugar de alargarla en el otro, [2] usando aproximadamente el doble de esa dosis. El protocolo en estos estudios no era ideal para probar un supuesto agente senolítico, uno querría ciclos de administración periódicos en lugar de dosis crónicas, pero estos resultados se suman a las dudas sobre los beneficios o la sabiduría de décadas de auto-experimentación en altas dosis.
* Editar: El grupo Mayo informó que la quercetina tiene “efectos unilaterales” en la eliminación de las células madre de médula ósea de ratón senescentes derivadas de ratones Ercc1 [- / Δ], pero estos animales tienen una mutación genética en un importante gen de reparación del ADN, grandes aumentos en la tasa de senescencia y la esperanza de vida acortada, y, en particular, los huesos anormales y la médula ósea. Una célula senescente con un gen Ercc1 hipomórfico (y en un medio generado por otras células hipomórficas Ercc1, en un ratón que es realmente bastante joven en términos cronológicos estrechos) no es lo mismo que una célula senescente con un gen Ercc1 intacto y situado en un por lo demás, ambiente normal pero envejecido. Esta fue una pregunta incluso en el estudio original del ratón hipomórfico Van Deursen BubR1, pero al menos en ese estudio se podía estar seguro de que atacaban exclusivamente las células que expresaban p16 porque el mecanismo de ablación estaba directamente relacionado con la expresión de p16. En el caso de los medicamentos y suplementos “senolíticos”, la idea es que se supone que el suplemento funciona al golpear selectivamente la maquinaria antiapoptótica en la que se basan diferencialmente las células senescentes, pero la realidad es que Q es una droga bastante sucia con múltiples mecanismos de acción, y posiblemente podrían ser tóxicos diferencialmente en células que son senescentes y tienen una reparación por escisión de nucleótidos por debajo del par.
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Referencias
1: Spindler SR, Mote PL, Flegal JM, Teter B. Influencia en la longevidad de arándano, canela, té verde y negro, granada, sésamo, curcumina, morina, pycnogenol, quercetina y taxifolina alimentada de forma isocalórica a larga vida, Ratones híbridos F1. Rejuvenecimiento Res. Abr 2013; 16 (2): 143-51. doi: 10.1089 / rej.2012.1386. PubMed PMID: 23432089.
2: Jones E, Hughes RE. Quercetina, flavonoides y la vida útil de los ratones. Exp Gerontol. 1982; 17 (3): 213-7. PubMed PMID: 7140862 ..
3: Hwang HV, Tran DT, Rebuffatti MN, Li CS, Knowlton AA. Investigación de quercetina e hiperoside como senolíticos en células endoteliales humanas adultas. Más uno. 2018 Ene 9; 13 (1): e0190374. doi: 10.1371 / journal.pone.0190374. eCollection 2018. PubMed PMID: 29315311; PubMed Central PMCID: PMC5760026.
