Los mecanismos mediante los cuales la activación de p53 controla los resultados del destino celular: apoptosis, detención del ciclo celular o senescencia están mediados por la selectividad del promotor y la magnitud y duración de la respuesta. La selectividad del promotor puede ser definida por
- p53 secuencia de unión al ADN del promotor
- modificaciones postraduccionales de p53 (el resto Ser46 puede ser fosforilado por diferentes quinasas, incluida la proteína quinasa 2 que interacciona con homeodominio (HIPK2). La fosforilación de Ser46 parece favorecer la transcripción de genes proapoptóticos, como la inducción de apoptosis regulada por p53 proteína ( p53AIP ), en respuesta al daño en el ADN. Se demostró que la mutación p53 S46A la incapacita para inducir la apoptosis en la línea celular de carcinoma de células escamosas orales humanas HSC-2).
- niveles absolutos de p53 en la célula (niveles más altos: apoptosis, niveles más bajos: detención del ciclo celular)
- por la presencia de proteínas que interaccionan con p53 (proteínas ribosómicas, etc.).
- Nivel de expresión de proteínas antiapoptóticas en la célula diana (p. Ej., IAP, survivina, etc.)
- Interacción con su regulador negativo-MDM2 Se ha propuesto que p53 podría estar regulado por una señal dual en MDM2, ya que hay dos sitios de interacción separados entre MDM2 y p53 que podrían estar afectados de manera diferente por eventos de fosforilación en el extremo amino de p53 y el dominio dedo RING carboxi-terminal de MDM2. Por ejemplo, se ha encontrado que la fosforilación de MDM2 en Ser394 en el dominio del dedo RING por ataxia telangiectasia mutada (ATM) es importante para modular la respuesta de p53 después del daño del ADN. También se ha demostrado que MDM2 está sujeto a fosforilación en otros sitios de serina / treonina. p53 es, en sí mismo, regulado por la fosforilación en Thr18, que interrumpe la interacción entre p53 y MDM2. La fosforilación de Thr18 también depende de la fosforilación previa de Ser15 de p53.
- Las vías de señalización apoptótica tanto extrínseca como intrínseca pueden tener un papel clave en la respuesta a la activación de p53. Se demostró que Nutlin induce la detención del ciclo celular dependiente de p53, mientras que el 5-fluorouracilo (5-FU) induce la apoptosis dependiente de p53 en el mismo tipo de célula. El análisis bioquímico detallado mostró que esta diferencia se debía a la capacidad del 5-FU de potenciar la expresión del receptor 1 del ligando inductor de la apoptosis relacionado con el TNF (TRAILR1, también conocido como DR4) en mayor medida que la nutlina. Sorprendentemente, se reveló que el mecanismo se debía a la estabilización del ARNm para DR4. Por lo tanto, aunque tanto nutlin como 5-FU indujeron la expresión del gen, solo el 5-FU condujo a la acumulación de alto nivel de la proteína y a la apoptosis dependiente de DR4.
- p53 puede regularse por vías de señalización aguas arriba en respuesta a tensiones celulares de muchas maneras diferentes. Además, la degradación de p53 a través de la vía de la proteína ligasa ubiquitina E3 MDM2 puede afectar los resultados del destino celular. El nivel de la propia proteína p53, que está estrechamente regulada, puede determinar la selectividad del promotor. Se sabe que los niveles más altos de proteína p53 conducen a la apoptosis, mientras que los niveles más bajos dan como resultado el arresto del ciclo celular.
- La unión a genes inductores de apoptosis, a diferencia de la detención del ciclo celular u otros genes pro-supervivencia, requiere la unión altamente cooperativa de p53 a múltiples sitios de unión. Por ejemplo, una única mutación en p53, E177R, que se encuentra en la interfaz de interacción entre los dominios de unión a ADN de dos moléculas en el tetrámero p53, se demostró que dificultaba la unión cooperativa al ADN. Esta mutación anula las funciones apoptóticas de p53 mientras retiene el control del ciclo celular, la senescencia, las funciones metabólicas y antioxidantes.
- Otro mecanismo de regulación es la transcripción diferencial de genes aguas abajo debido a su unión a cofactores. Por ejemplo, p53 recluta cofactores tales como ASPP1 (apoptosis-estimulante de la proteína p53 1) o ASPP2, que puede promover la unión de p53 a los promotores de BAX proapoptótica o proteína 3 inducible por p53 ( PIG3 ), pero no a CDKN1A o promotores MDM2 , mejorando así la apoptosis inducida por p53. La unión de p53 al inhibidor de la proteína ASPP (iASPP) puede tener el efecto opuesto. Se ha descubierto que iASPP se sobreexpresa en el cáncer de mama y la leucemia mieloide aguda. Los niveles más altos de iASPP también se han correlacionado con la resistencia a los medicamentos en el cáncer de ovario. p53 y sus proteínas reguladoras también se pueden modificar postraduccionalmente mediante acetilación o fosforilación para modular la transcripción de diferentes genes.
- De Nag et al., 2013-abajo
